Testowanie leków przeciwnowotworowych CB-839 HCl (Telaglenastat) i MLN0128 (Sapanisertib) w zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć NDRP w IV stopniu zaawansowania lub nawrotowy/przerzutowy NDRP i mieć progresję w trakcie lub po chemioterapii opartej na platynie i/lub inhibitorze immunologicznego punktu kontrolnego PD-(L)1. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi lub innymi stanami, w których przeciwwskazane są inhibitory punktu kontrolnego PD-(L)1, kwalifikują się z progresją w trakcie lub po chemioterapii lub immunoterapii opartej na związkach platyny
• Eskalacja dawki: pacjenci z NSCLC, o którym wiadomo, że są nosicielami mutacji aktywujących EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E/K, muszą również mieć progresję w ramach odpowiednich terapii celowanych zatwierdzonych przez Food and Drug Administration (FDA), aby kwalifikować się do zwiększenia dawki
• Rozszerzenie dawki: pacjenci muszą mieć NSCLC w stadium IV lub nawracający/przerzutowy NSCLC z 1) mutacjami NFE2L2 (LSCC); 2) mutacje KEAP1 (LSCC); mutacje KRAS/KEAP1 lub KRAS/NFE2L2 (niepłaskonabłonkowy NSCLC); lub 3) LSCC WT dla NFE2L2 lub KEAAP1, u których doszło do progresji podczas lub po chemioterapii opartej na platynie i/lub inhibitorach immunologicznego punktu kontrolnego PD (L)1 lub immunoterapii. Dopuszczalne badania molekularne obejmują badanie krążącego kwasu dezoksyrybonukleinowego (ctDNA) guza nowotworowego (ctDNA) lub Guardant 360 ctDNA w osoczu lub Foundation One lub Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) — zintegrowane profilowanie mutacji możliwych do zastosowania celów nowotworowych (IMPACT) w tkance nowotworowej. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi lub innymi stanami, w których przeciwwskazane są inhibitory punktu kontrolnego PD-(L)1, kwalifikują się z progresją w trakcie lub po chemioterapii lub immunoterapii opartej na związkach platyny
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) - American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) stan sprawności 0-2
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Glukoza we krwi na czczo (FBS) =< 130 i hemoglobina A1C (HGBA1C) =< 8,0% i trójglicerydy na czczo =< 300 mg/dl
• Dostępna tkanka do biopsji cienkoigłowej i/lub gruboigłowej do badań molekularnych (tylko dla kohort ekspansji)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Kreatynina =< 1,3 mg/dL LUB
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobina >= 9 g/dl (bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku)
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania CB-839 HCl (telaglenastat) w skojarzeniu z MLN0128 (sapanisertib) u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych. próby
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji
• Pacjenci ze stabilnymi, leczonymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że nie jest wymagane natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (=< 14 dni) przed rozpoczęciem leczenia próbnego

  • Kobiety, które:

    • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
    • Są chirurgicznie sterylne, LUB
    • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować jednocześnie 1 skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną metodę (barierową) od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami [np. USPI, ChPL itp.]) po ostatniej dawce badanego leku, LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta (okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawowo-termiczne metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem)
    • Zobowiązują się nie oddawać komórek jajowych w trakcie trwania tego badania ani w ciągu 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

  • Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. status po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na następujące wymagania dotyczące antykoncepcji:

    • Zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta (okresowa abstynencja [np. kalendarz, owulacja, objawowo-termiczne metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem)

    • Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

      • Wpływ CB-839 HCl (telaglenastat) i MLN0128 (sapanisertib) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania CB-839 HCl (telaglenastat)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela prawnego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu ostatnich 3 tygodni lub radioterapię w ciągu ostatnich 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do CB-839 HCl (telaglenastat) i MLN0128 (sapanisertib)
• CB-839 HCl (telaglenastat) jest słabym inhibitorem CYP2C9 in vitro. Dlatego pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące substratami CYP2C9 kwalifikują się, ale powinni zachować ostrożność w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ CB-839 HCl (telaglenastat) jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki CB-839 HCl (telaglenastat), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona CB-839 HCl (telaglenastat). Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć MLN0128 (sapanisertib)
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Manifestacje złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego, chorobą przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, które mogą wpływać na wchłanianie MLN0128 (sapanisertib). Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi

• Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg). Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed 1. dniem 1. cyklu
  • Nadciśnienie płucne
  • Niekontrolowana astma lub wysycenie tlenem (O2) < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
  • Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
  • Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
  • Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
  • Wydłużenie wyjściowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub torsades de pointes)
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (steroidy podawane dożylnie lub doustnie, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej małymi dawkami) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
• Pacjenci, którzy przyjmują inhibitory pompy protonowej (PPI) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku lub którzy wymagają leczenia PPI przez cały okres badania lub ci, którzy przyjmują antagonistów receptora H2 w ciągu 24 godzin od podania pierwszej dawki badanego leku
• Wcześniejsze leczenie PI3K, AKT, podwójnymi inhibitorami PI3K/mTOR, inhibitorami TORC1/2 lub inhibitorami TORC1
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej