原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）の微視的および巨視的レベルでの数学的モデリング (LOC-MODEL)

原発性中枢神経系リンパ腫 (PCNSL) は、CNS または眼に限定され、全​​身性の転移の証拠がない、リンパ節外のびまん性大細胞型 B 細胞型の悪性非ホジキンリンパ腫です。 PCNSL は全リンパ腫の最大 1%、原発性脳腫瘍の最大 3% を占めます。 PCNSL 治療は最近進歩しているにもかかわらず、寛解は長く続かず、長期生存者は少数 (20%) で予後も不良のままです。 さらに、治療により患者は神経毒性の高いリスクにさらされます。 PCNSL は広範囲に研究されていますが、その顕著な指向性とその特異な臨床挙動の根底にある病因メカニズムは十分に解明されていません。 2010 年以来、フランス国立がん研究所 (INCa) は、PCNSL (LOC ネットワーク) を含む希少がん専門の医療ネットワークの構築を支援してきました。 LOC は、トランスレーショナルスタディを実施するための仮想腫瘍データベースを備えた、新たに診断された PCNSL の全国臨床データベースを開発しました。 さらに、LOC は補助分析を行うために 300 名の患者を想定した第 III 相臨床試験 (BLOCAGE - PHRC 2014) を含むいくつかの前向き試験を開始しました。 悪性脳外/全身性非ホジキンリンパ腫の治療と転帰のモデリングはこれまでに行われてきましたが、その独特の解剖学的および免疫特権的な微環境とその特異的な治療管理のため、PCNSL の特異的なモデリングが必要です。 興味深いことに、別の原発性脳腫瘍である神経膠芽腫では、予想される腫瘍量のモデル予測により、治療の有効性を個別に評価することができました。 したがって、PCNSL の増殖と治療反応の数学的モデリングの包括的な機構的観点を利用すれば、PCNSL の進行をより適切に層別化し、最良の治療選択肢を予測できる可能性があります。 放射線学的観点から見ると、PCNSL は心室周囲のコントラストを強調する病変を伴う特徴的な症状を示すことがよくあります。 これは、細胞過多、高い核/細胞質比、血液脳関門の破壊、および心室または髄膜表面と接触することが多い心室周囲および表層領域への偏向によるものです。 興味深いことに、いくつかの小規模な研究では、放射線データとハイスループットデータの統合が PCNSL の予後を層別化するのに役立つ可能性があることを示唆しています。 さらに、MRI は治療反応を評価しますが、この評価は非増強性病変を検出する感度に欠けています。 ラジオミクスは、臨床イメージングを分子およびゲノムイメージングの時代に拡張するための有望な新しいパラダイムです。 MRI と分子表現型を使用した興味深い結果が、さまざまながんで得られており、ごく最近では神経膠芽腫でも得られています4。 しかし、PCNSL の分子表現型がいくつかの特定の画像形態表現型に関連している可能性を示唆する証拠はいくつかあるだけです。 興味深いことに、私たちのチームは最近、TERTプロモーター変異の存在と脳梁内のPCNSLの局在との間の潜在的な分子放射線学的関連性を特定しました。 さらに、MRI データ (巨視的データ) は、多変量フレームワークで MRI パターンの予測因子を探索するためにも使用されます。我々は、MRI パターンと多数の潜在的な予測因子との関連性を測定する線形モデリング アプローチを開発します。遺伝子ごとの基礎、ドライバー変異、臨床変数。 体細胞的に獲得された突然変異と細胞遺伝学的病変は、存在/不在としてコード化されます。 我々は、その解釈可能性と確立された統計手法を考慮して線形モデルを選択し、他の交絡因子や他の臨床変数、および共存するドライバー変異を補正した後、特定の変化が存在する場合に、どのMRI形態パターンが調節解除された転写産物に関連しているかをテストすることができます。 選択されたドライバー遺伝子、細胞遺伝学的病変からのデータを使用して、MRI データの総分散が調査および分析され、MRI データの最も関連性の高い主成分が最小絶対収縮および選択演算子 (LASSO) ペナルティ付きモデルで分析されます。 最適なモデルは、説明された分散 R2 を最大化します。

Hmisc R パッケージに実装されている Harrel C 統計を使用して、生存モデルの予後精度を評価します。 この統計は、一致するリスク予測を持つ患者のペアの割合を測定し、受信者の動作特性曲線の下の領域と同様の結果を示します。 推定リスクの偏りを軽減するために、5 重交差検証スキームを使用します。 さらに、結果を予測し、変数の重要性を測定するための代替アプローチとしてランダム フォレストを使用して、この多次元データの生存への影響も分析します。 これらは、randomForesetSRC R パッケージに実装されています。 患者のサブサンプルで得られた予備的な結果は、100 人の患者コホートが、これから研究するモデルの予測値を構築して評価するのに十分であることを示しました。 小規模なサブセットに対して上記で説明した複数のソース データセットを統合するツールは、完全なデータセットから利用可能なすべての変数、つまり非負行列共因数分解と正規化された一般化正準相関分析を使用してスケールアップされます。

患者の予後は、組織学的レベルでの特徴的な形態学的腫瘍表現型および腫瘍の形状と密接に相関している可能性があり、腫瘍の形状自体は遺伝子発現パターンと相関している可能性があります。 このため、上記の統計モデルを使用したマクロレベルの増殖シミュレーションは、組織レベルおよび腫瘍全体レベルでの機構モデルを使用したシミュレーションによって補完されます。 組織学的レベルのモデルは、グリア細胞などの他の微小環境細胞と共培養したびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) 細胞株を使用した実験と、マウス実験で校正されます。 このモデルは、観察された細胞増殖と多細胞配列パターンを説明できる細胞レベルでの機構に光を当てることになる。