Modelado matemático a nivel micro y macroscópico de linfomas primarios del sistema nervioso central (PCNSL) (LOC-MODEL)

Los linfomas primarios del sistema nervioso central (PCNSL, por sus siglas en inglés) son linfomas no Hodgkin malignos extraganglionares de tipo difuso de células B grandes confinados al SNC o a los ojos sin evidencia de diseminación sistémica. El PCNSL representa hasta el 1 % de todos los linfomas y el 3 % de los tumores cerebrales primarios. A pesar del progreso reciente en el tratamiento del LPSNC, las remisiones son de corta duración y el resultado sigue siendo deficiente, con una minoría de sobrevivientes a largo plazo (20 %). Además, los tratamientos exponen a los pacientes a un alto riesgo de neurotoxicidad. Aunque el PCNSL se ha estudiado ampliamente, los mecanismos patogénicos que subyacen a su notable tropismo y su peculiar comportamiento clínico no están bien dilucidados. Desde 2010, el Instituto Nacional Francés del Cáncer (INCa) apoya la creación de redes médicas dedicadas a los cánceres raros, incluido el PCNSL (red LOC). LOC ha desarrollado una base de datos clínica nacional de PCNSL recién diagnosticado con una base de datos de tumores virtual para realizar estudios traslacionales. Además, LOC ha lanzado varios ensayos prospectivos, incluido un ensayo clínico de fase III (BLOCAGE - PHRC 2014) con un tamaño de muestra esperado de 300 pacientes para realizar análisis auxiliares. El modelado de la terapia y el resultado del linfoma no Hodgkin sistémico/extracerebral maligno se ha realizado previamente, sin embargo, debido a su peculiar microambiente anatómico e inmunoprivilegiado, y su manejo terapéutico específico, se requiere un modelado específico de LPSNC. Curiosamente, en el glioblastoma, otro tumor cerebral primario, un modelo de predicción de la carga tumoral esperada proporcionó una evaluación personalizada de la eficacia de la terapia. Por lo tanto, se podría utilizar una visión mecanicista integral del modelado matemático del crecimiento del LPSNC y la respuesta al tratamiento para estratificar mejor la evolución del LPSNC y predecir las mejores opciones de tratamiento. Desde un punto de vista radiológico, el LPSNC a menudo muestra una presentación característica con lesiones periventriculares realzadas con contraste. Esto se debe a su hipercelularidad, alta relación nuclear/citoplasmática, ruptura de la barrera hematoencefálica y su predilección por las regiones periventriculares y superficiales, a menudo en contacto con la superficie ventricular o meníngea. Curiosamente, algunos estudios pequeños sugieren que la integración de datos radiológicos y de alto rendimiento ayudaría a estratificar el pronóstico del LPSNC. Además, la RM evalúa la respuesta terapéutica, pero esta evaluación carece de sensibilidad para detectar lesiones sin realce. La radiómica es un nuevo paradigma prometedor para extender la imagenología clínica a la era de la imagenología molecular y genómica. Se han obtenido resultados interesantes mediante resonancia magnética y fenotipos moleculares en diferentes cánceres y muy recientemente en glioblastomas4. Sin embargo, solo hay alguna evidencia que sugiere que el fenotipo molecular de PCNSL podría estar relacionado con algunos morfofenotipos de imágenes particulares. Curiosamente, nuestro equipo identificó recientemente una posible asociación radiológica molecular entre la presencia de mutaciones del promotor de TERT y la localización de PCNSL dentro del cuerpo calloso. Además, el uso de datos de MRI (datos macroscópicos) también se utilizará para explorar predictores de patrones de MRI en un marco multivariante, desarrollaremos un enfoque de modelado lineal que mide la asociación de patrones de MRI con una serie de predictores potenciales, incluidos los niveles de expresión en un gen por gen, mutaciones conductoras y variables clínicas. La mutación adquirida somáticamente y la lesión citogenética se codificarán como presentes/ausentes. Elegimos un modelo lineal debido a su interpretabilidad y métodos estadísticos establecidos, lo que nos permite probar qué patrón morfológico de resonancia magnética está asociado con transcripciones desreguladas en presencia de alteraciones específicas después de corregir otros factores de confusión y otras variables clínicas y mutaciones conductoras coexistentes. La varianza total en los datos de MRI se estudiará y diseccionará utilizando datos de genes impulsores seleccionados, la lesión citogenética y los componentes principales más relevantes de los datos de MRI se analizarán en un modelo penalizado por Operador de Selección y Contracción Mínima Absoluta (LASSO). El modelo óptimo maximiza la varianza explicada R2.

Evaluaremos la precisión del pronóstico de los modelos de supervivencia utilizando la estadística C de Harrel, tal como se implementa en el paquete Hmisc R. Esta estadística mide la fracción de pares de pacientes con predicciones de riesgo concordantes y el resultado es similar al área bajo la curva característica operativa del receptor. Para reducir el sesgo del riesgo estimado, utilizaremos un esquema de validación cruzada quíntuple. Además, también analizaremos el impacto en la supervivencia de estos datos multidimensionales usando bosques aleatorios como un enfoque alternativo para predecir resultados y medir la importancia de las variables. Estos se implementan en el paquete randomForesetSRC R. los resultados preliminares obtenidos en una submuestra de pacientes mostraron que la cohorte de 100 pacientes será suficiente para construir y evaluar los valores predictivos de los modelos que estudiaremos. Las herramientas para integrar el conjunto de datos de múltiples fuentes descritas anteriormente para un pequeño subconjunto se ampliarán utilizando todas las variables disponibles del conjunto de datos completo: cofactorización de matriz no negativa y análisis de correlación canónica generalizado regularizado.

El pronóstico del paciente puede correlacionarse estrechamente con un fenotipo tumoral morfológico característico a nivel histológico y con la forma del tumor, que a su vez puede correlacionarse con el patrón de expresión génica. Por esta razón, las simulaciones de crecimiento a nivel macro con el modelo estadístico anterior se complementarán con simulaciones con modelos mecanicistas a nivel histológico y a nivel de tumor completo. El modelo a nivel histológico se calibrará con experimentos que utilizan líneas celulares de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) cocultivadas con otras células del microambiente, como las células gliales, y con experimentos murinos. Este modelo arrojará luz sobre los mecanismos a nivel celular capaces de explicar la proliferación celular observada y el patrón de disposición multicelular.