Modelowanie matematyczne na poziomie mikro i makroskopowym pierwotnych chłoniaków ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) (LOC-MODEL)

Pierwotne chłoniaki ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) to pozawęzłowe, złośliwe chłoniaki nieziarnicze typu rozlanego z dużych limfocytów B, ograniczone do OUN lub oczu, bez oznak rozprzestrzeniania się ogólnoustrojowego. PCNSL stanowią do 1% wszystkich chłoniaków i 3% pierwotnych guzów mózgu. Pomimo niedawnych postępów w leczeniu PCNSL, remisje są krótkotrwałe, a wyniki pozostają złe, z mniejszością osób, które przeżyły długoterminowo (20%). Ponadto zabiegi narażają pacjentów na wysokie ryzyko neurotoksyczności. Chociaż PCNSL był szeroko badany, mechanizmy patogenne leżące u podstaw jego niezwykłego tropizmu i jego szczególnego zachowania klinicznego nie są dobrze wyjaśnione. Od 2010 roku Francuski Narodowy Instytut Raka (INCa) wspiera tworzenie sieci medycznych dedykowanych rzadkim nowotworom, w tym PCNSL (sieć LOC). LOC opracował krajową kliniczną bazę danych nowo zdiagnozowanych PCNSL z wirtualną bazą danych guzów do przeprowadzania badań translacyjnych. Ponadto LOC rozpoczął kilka badań prospektywnych, w tym badanie kliniczne fazy III (BLOCAGE – PHRC 2014) z oczekiwaną wielkością próby 300 pacjentów w celu przeprowadzenia analizy pomocniczej. Modelowanie złośliwej pozamózgowej / ogólnoustrojowej terapii chłoniaka nieziarniczego i wyników zostało już przeprowadzone, jednak ze względu na jego szczególne mikrośrodowisko anatomiczne i uprzywilejowane immunologicznie oraz specyficzne postępowanie terapeutyczne, wymagane jest specyficzne modelowanie PCNSL. Co ciekawe, w przypadku glejaka wielopostaciowego, innego pierwotnego guza mózgu, modelowe przewidywanie spodziewanego obciążenia nowotworem umożliwiło spersonalizowaną ocenę skuteczności terapii. W związku z tym kompleksowy mechanistyczny pogląd na modelowanie matematyczne wzrostu PCNSL i odpowiedzi na leczenie można wykorzystać do lepszego rozwarstwienia ewolucji PCNSL i przewidywania najlepszych opcji leczenia. Z radiologicznego punktu widzenia PCNSL często ma charakterystyczny obraz z okołokomorowymi zmianami wzmacniającymi kontrast. Wynika to z jego hiperkomórkowości, wysokiego stosunku jądra do cytoplazmy, przerwania bariery krew-mózg oraz jego upodobania do obszarów okołokomorowych i powierzchownych, często stykających się z powierzchnią komór lub opon mózgowych. Co ciekawe, niektóre małe badania sugerują, że integracja danych radiologicznych i danych o dużej przepustowości pomogłaby w stratyfikacji rokowania PCNSL. Ponadto MRI ocenia odpowiedź terapeutyczną, ale ta ocena nie jest czuła na wykrycie nienasilających się zmian. Radiomika to obiecujący nowy paradygmat rozszerzający obrazowanie kliniczne na erę obrazowania molekularnego i genomowego. Interesujące wyniki przy użyciu MRI i fenotypów molekularnych uzyskano w różnych nowotworach, a ostatnio w glejakach wielopostaciowych4. Istnieją jednak tylko pewne dowody sugerujące, że fenotyp molekularny PCNSL może być powiązany z niektórymi konkretnymi morfofenotypami obrazowania. Co ciekawe, nasz zespół niedawno zidentyfikował potencjalny związek molekularno-radiologiczny między obecnością mutacji promotora TERT a lokalizacją PCNSL w ciele modzelowatym. Ponadto, wykorzystując dane MRI (dane makroskopowe) zostaną również wykorzystane do zbadania predyktorów wzorców MRI w ramach wielowymiarowych, opracujemy podejście do modelowania liniowego, które mierzy powiązanie wzorców MRI z wieloma potencjalnymi predyktorami, w tym poziomami ekspresji na gen po genie, mutacje kierowców i zmienne kliniczne. Somatycznie nabyta mutacja i zmiana cytogenetyczna zostaną zakodowane jako obecne/nieobecne. Wybraliśmy model liniowy ze względu na jego interpretowalność i ustalone metody statystyczne, które pozwalają nam przetestować, który wzór morfologiczny MRI jest związany z rozregulowanymi transkryptami w obecności określonych zmian po skorygowaniu o inne czynniki zakłócające i inne zmienne kliniczne oraz współistniejące mutacje kierowców. Całkowita wariancja w danych MRI zostanie zbadana i przeanalizowana przy użyciu danych z wybranych genów sterujących, zmian cytogenetycznych i najbardziej istotnych głównych składników danych MRI zostanie przeanalizowanych w modelu ukaranym przez Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO). Model optymalny maksymalizuje wyjaśnioną wariancję R2.

Ocenimy trafność prognoz modeli przeżycia przy użyciu statystyki C Harrela, zaimplementowanej w pakiecie Hmisc R. Ta statystyka mierzy ułamek par pacjentów ze zgodnymi przewidywaniami ryzyka i wynikiem podobnie do obszaru pod krzywą charakterystyki działania odbiornika. Aby zmniejszyć obciążenie oszacowanego ryzyka, użyjemy pięciokrotnego schematu walidacji krzyżowej. Ponadto przeanalizujemy wpływ tych wielowymiarowych danych na przeżycie, wykorzystując losowy las jako alternatywne podejście do przewidywania wyniku i pomiaru ważności zmiennych. Są one zaimplementowane w pakiecie randomForesetSRC R. wstępne wyniki uzyskane na podpróbie pacjentów wykazały, że kohorta 100 pacjentów będzie wystarczająca do zbudowania i oceny wartości predykcyjnych modeli, które będziemy badać. Narzędzia do integracji zestawu danych z wielu źródeł opisane powyżej dla małego podzbioru zostaną przeskalowane w górę przy użyciu wszystkich zmiennych dostępnych z pełnego zbioru danych: nieujemnej kofaktoryzacji macierzy i uregulowanej uogólnionej analizy korelacji kanonicznej.

Rokowanie dla pacjenta może ściśle korelować z charakterystycznym fenotypem morfologicznym guza na poziomie histologicznym oraz z kształtem guza, który sam może korelować z wzorcem ekspresji genów. Z tego powodu symulacje wzrostu na poziomie makro za pomocą powyższego modelu statystycznego zostaną uzupełnione symulacjami za pomocą modeli mechanistycznych na poziomie histologicznym i na poziomie całego guza. Model na poziomie histologicznym zostanie skalibrowany za pomocą eksperymentów z wykorzystaniem linii komórkowych rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) hodowanych razem z innymi komórkami mikrośrodowiska, takimi jak komórki glejowe, oraz za pomocą eksperymentów na myszach. Model ten rzuci światło na mechanizmy na poziomie komórkowym, które mogą wyjaśnić obserwowaną proliferację komórek i wzór ułożenia wielokomórkowego.