Matematisk modellering på mikro- och makroskopisk nivå av primära lymfom i centrala nervsystemet (PCNSL) (LOC-MODEL)

Primära lymfom i centrala nervsystemet (PCNSL) är extranodala, maligna non-Hodgkin-lymfom av diffusa stora B-cellstyper som är begränsade till CNS eller ögon utan tecken på systemisk spridning. PCNSL står för upp till 1 % av alla lymfom och 3 % av primära hjärntumörer. Trots de senaste framstegen inom PCNSL-behandling är remissioner kortvariga och resultatet är fortfarande dåligt med en minoritet av långtidsöverlevande (20 %). Dessutom utsätter behandlingar patienter för en hög risk för neurotoxicitet. Även om PCNSL har studerats omfattande, är de patogena mekanismerna bakom dess anmärkningsvärda tropism och dess säregna kliniska beteende inte väl belysta. Sedan 2010 har det franska nationella cancerinstitutet (INCa) stött skapandet av medicinska nätverk dedikerade till sällsynta cancerformer, inklusive PCNSL (LOC-nätverk). LOC har utvecklat en nationell klinisk databas över nydiagnostiserade PCNSL med en virtuell tumördatabas för att utföra translationella studier. Dessutom har LOC lanserat flera prospektiva prövningar inklusive en klinisk fas III-studie (BLOCAGE - PHRC 2014) med en förväntad urvalsstorlek på 300 patienter för att utföra kompletterande analys. Modellering av malignt extracerebralt/systemiskt non-Hodgkin lymfomterapi och resultat har tidigare utförts, men på grund av dess säregna anatomiska och immunprivilegierade mikromiljö och dess specifika terapeutiska hantering krävs specifik modellering av PCNSL. Intressant nog, i glioblastom, en annan primär hjärntumör, gav en modellförutsägelse av förväntad tumörbörda en personlig bedömning av en terapis effektivitet. Därför kan en omfattande mekanistisk syn på matematisk modellering av PCNSL-tillväxt och behandlingssvar användas för att bättre stratifiera PCNSL-utvecklingen och förutsäga de bästa behandlingsalternativen. Ur radiologisk synvinkel visar PCNSL ofta en karakteristisk presentation med periventrikulära kontrastförstärkande lesioner. Detta beror på dess hypercellularitet, höga nukleära/cytoplasmatiska förhållande, störning av blod-hjärnbarriären och dess förkärlek för de periventrikulära och ytliga områdena som ofta är i kontakt med ventrikulära eller meningeala yta. Intressant nog tyder några små studier på att integrationen av radiologiska data och data med hög genomströmning skulle bidra till att stratifiera prognosen för PCNSL. Dessutom bedömer MRT terapeutiskt svar men denna utvärdering saknar känslighet för att upptäcka icke-förstärkande lesioner. Radiomics är ett lovande nytt paradigm för att utvidga klinisk avbildning till en tid präglad av molekylär och genomisk avbildning. Intressanta resultat med hjälp av MRT och molekylära fenotyper har erhållits i olika cancerformer och helt nyligen i glioblastom4. Det finns dock bara några bevis som tyder på att molekylär fenotyp av PCNSL kan vara relaterad till vissa speciella avbildningsmorfofenotyper. Intressant nog har vårt team nyligen identifierat en potentiell molekylär-radiologisk association mellan närvaron av TERT-promotormutationer och lokaliseringen av PCNSL inom corpus callosum. Dessutom kommer användning av MRT-data (makroskopiska data) också att användas för att utforska prediktorer för MRI-mönster i ett multivariat ramverk, vi kommer att utveckla en linjär modelleringsmetod som mäter sambandet mellan MRT-mönster med ett antal potentiella prediktorer, inklusive uttrycksnivåer på en gen-för-gen-bas, drivrutinsmutationer och kliniska variabler. Somatiskt förvärvad mutation och cytogenetisk lesion kommer att kodas som närvarande/frånvarande. Vi väljer en linjär modell på grund av dess tolkningsbarhet och etablerade statistiska metoder, vilket gör det möjligt för oss att testa vilket MRT-morfologiskt mönster som är associerade med avreglerade transkript i närvaro av specifika förändringar efter att ha korrigerat för andra störande faktorer och andra kliniska variabler och samexisterande förarmutationer. Den totala variansen i MRT-data kommer att studeras och dissekeras med hjälp av data från utvalda drivgener, cytogenetisk lesion och de mest relevanta huvudkomponenterna i MRT-data kommer att analyseras i en minsta absolut krympnings- och selektionsoperator (LASSO) penaliserad modell. Den optimala modellen maximerar den förklarade variansen R2.

Vi kommer att utvärdera prognosnoggrannheten för överlevnadsmodeller med hjälp av Harrels C-statistik, som implementerad i Hmisc R-paketet. Denna statistik mäter andelen par av patienter med överensstämmande riskförutsägelser och utfall på samma sätt som området under mottagarens funktionskarakteristiska kurva. För att minska biasen av uppskattad risk kommer vi att använda ett femfaldigt korsvalideringsschema. Dessutom kommer vi också att analysera överlevnadseffekten av denna multidimensionella data med hjälp av slumpmässig skog som ett alternativt tillvägagångssätt för att förutsäga utfall och mäta variabel betydelse. Dessa är implementerade i randomForesetSRC R-paketet. de preliminära resultaten från ett delprov av patienten visade att kohorten med 100 patienter kommer att räcka för att bygga och bedöma de prediktiva värdena för de modeller vi kommer att studera. Verktyg för att integrera datauppsättningar med flera källor som beskrivs ovan för en liten delmängd kommer att skalas upp med hjälp av alla tillgängliga variabler från den fullständiga datamängden: icke-negativ matriskofaktorisering och regulariserad generaliserad kanonisk korrelationsanalys.

Patientprognos kan nära korrelera med en karakteristisk morfologisk tumörfenotyp på histologisk nivå och med tumörform, som i sig kan korrelera med genuttrycksmönstret. Av denna anledning kommer tillväxtsimuleringar på makronivå med ovanstående statistiska modell att kompletteras med simuleringar med mekanistiska modeller på histologisk nivå och på heltumörnivå. Modellen på histologisk nivå kommer att kalibreras med experiment med diffusa stora B-cellslymfom (DLBCL)-cellinjer samodlade med andra mikromiljöceller som gliaceller och med murina experiment. Denna modell ska belysa mekanismerna på cellnivå som kan förklara den observerade cellproliferationen och multicellulära arrangemanget.