原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 微观和宏观水平的数学建模 (LOC-MODEL)

原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 是局限于中枢神经系统或眼睛的弥漫性大 B 细胞型结外恶性非霍奇金淋巴瘤，没有全身扩散的证据。 PCNSL 占所有淋巴瘤的 1% 和原发性脑肿瘤的 3%。 尽管最近在 PCNSL 治疗方面取得了进展，但缓解持续时间很短，少数长期幸存者 (20%) 的结果仍然很差。 此外，治疗使患者面临神经毒性的高风险。 尽管已对 PCNSL 进行了广泛研究，但其显着趋向性和特殊临床行为背后的致病机制尚未得到很好的阐明。 自 2010 年以来，法国国家癌症研究所 (INCa) 一直支持创建专门针对罕见癌症的医疗网络，包括 PCNSL（LOC 网络）。 LOC 开发了一个新诊断 PCNSL 的国家临床数据库，并带有一个虚拟肿瘤数据库以进行转化研究。 此外，LOC 已经启动了几项前瞻性试验，包括一项 III 期临床试验 (BLOCAGE - PHRC 2014)，预计样本量为 300 名患者以进行辅助分析。 先前已经对恶性脑外/全身性非霍奇金淋巴瘤治疗和结果进行建模，但是由于其特殊的解剖学和免疫豁免微环境及其特定的治疗管理，需要对 PCNSL 进行特定建模。 有趣的是，在另一种原发性脑肿瘤胶质母细胞瘤中，预期肿瘤负荷的模型预测提供了对治疗有效性的个性化评估。 因此，PCNSL 生长和治疗反应的数学建模的综合机制视图可用于更好地对 PCNSL 进化进行分层并预测最佳治疗方案。 从放射学的角度来看，PCNSL 通常表现出具有脑室周围对比增强病变的特征性表现。 这是由于其细胞过多、高核/细胞质比、血脑屏障的破坏，以及它对经常与脑室或脑膜表面接触的脑室周围和浅表区域的偏爱。 有趣的是，一些小型研究表明，放射学和高通量数据的整合将有助于对 PCNSL 的预后进行分层。 此外，MRI 评估治疗反应，但这种评估缺乏检测非增强病变的敏感性。 放射组学是将临床成像扩展到分子和基因组成像时代的有前途的新范例。 使用 MRI 和分子表型的有趣结果已经在不同的癌症中获得，最近在胶质母细胞瘤中也获得了 4。 然而，只有一些证据表明 PCNSL 的分子表型可能与某些特定的成像形态表型有关。 有趣的是，我们的团队最近发现了 TERT 启动子突变的存在与 PCNSL 在胼胝体中的定位之间存在潜在的分子放射学关联。 此外，使用 MRI 数据（宏观数据）也将用于探索多变量框架中 MRI 模式的预测因子，我们将开发一种线性建模方法来测量 MRI 模式与许多潜在预测因子的关联，包括表达水平逐个基因的基础、驱动突变和临床变量。 体细胞获得性突变和细胞遗传学损伤将被编码为存在/不存在。 由于其可解释性和已建立的统计方法，我们选择了一个线性模型，使我们能够在校正其他混杂因素和其他临床变量以及共存的驱动突变后，在存在特定改变的情况下测试哪些 MRI 形态学模式与失调的转录本相关。 MRI 数据的总方差将使用来自选定驱动基因的数据进行研究和剖析，细胞遗传学病变和 MRI 数据最相关的主要成分将在最小绝对收缩和选择算子（LASSO）惩罚模型中进行分析。 最优模型最大化解释方差 R2。

我们将使用在 Hmisc R 包中实施的 Harrel C 统计量来评估生存模型的预后准确性。 该统计量衡量具有一致风险预测的成对患者的比例，结果类似于接受者操作特征曲线下的面积。 为了减少估计风险的偏差，我们将使用五重交叉验证方案。 此外，我们还将使用随机森林作为预测结果和测量变量重要性的替代方法来分析这种多维数据的生存影响。 这些在 randomForesetSRC R 包中实现。 在患者子样本上获得的初步结果表明，100 名患者队列足以建立和评估我们将研究的模型的预测值。 将使用完整数据集中可用的所有变量扩展上述针对小子集的多个源数据集的工具：非负矩阵协分解和正则化广义典型相关分析。

患者预后可能与组织学水平上的特征性形态学肿瘤表型和肿瘤形状密切相关，而肿瘤形状本身可能与基因表达模式相关。 出于这个原因，使用上述统计模型进行的宏观生长模拟将通过组织学水平和整个肿瘤水平的机械模型模拟进行补充。 组织学水平模型将通过使用弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 细胞系与神经胶质细胞等其他微环境细胞共培养的实验以及小鼠实验进行校准。 该模型应阐明能够解释观察到的细胞增殖和多细胞排列模式的细胞水平机制。