Matematisk modellering på mikro- og makroskopisk nivå av primære sentralnervesystemlymfomer (PCNSL) (LOC-MODEL)

Primære sentralnervesystem lymfomer (PCNSL) er ekstra-nodale, ondartede non-Hodgkin lymfomer av diffus stor B-celle type begrenset til CNS eller øyne uten tegn på systemisk spredning. PCNSL står for opptil 1 % av alle lymfomer og 3 % av primære hjernesvulster. Til tross for nylig fremgang i PCNSL-behandling, er remisjoner kortvarige og resultatet er fortsatt dårlig med et mindretall av langtidsoverlevende (20 %). Dessuten utsetter behandlinger pasienter for en høy risiko for nevrotoksisitet. Selv om PCNSL har blitt grundig studert, er de patogene mekanismene som ligger til grunn for dens bemerkelsesverdige tropisme og dens særegne kliniske oppførsel ikke godt belyst. Siden 2010 har det franske nasjonale kreftinstituttet (INCa) støttet opprettelsen av medisinske nettverk dedikert til sjeldne kreftformer, inkludert PCNSL (LOC-nettverk). LOC har utviklet en nasjonal klinisk database med nylig diagnostisert PCNSL med en virtuell tumordatabase for å utføre translasjonsstudier. Videre har LOC lansert flere prospektive studier inkludert en fase III klinisk studie (BLOCAGE - PHRC 2014) med en forventet utvalgsstørrelse på 300 pasienter for å utføre tilleggsanalyse. Modellering av ondartet ekstracerebral/systemisk non-Hodgkin lymfomterapi og utfall er tidligere utført, men på grunn av dets særegne anatomiske og immunprivilegerte mikromiljø, og dets spesifikke terapeutiske behandling, er spesifikk modellering av PCNSL nødvendig. Interessant nok, i glioblastom, en annen primær hjernesvulst, ga en modellprediksjon av forventet tumorbyrde en personlig vurdering av en terapis effektivitet. Derfor kan et omfattende mekanistisk syn på matematisk modellering av PCNSL-vekst og behandlingsrespons brukes til å bedre stratifisere PCNSL-utviklingen og forutsi de beste behandlingsalternativene. Fra et radiologisk synspunkt viser PCNSL ofte en karakteristisk presentasjon med periventrikulære kontrastforsterkende lesjoner. Dette skyldes dens hypercellularitet, høye nukleære/cytoplasmatiske forhold, forstyrrelse av blod-hjerne-barrieren og dens forkjærlighet for de periventrikulære og overfladiske regionene som ofte er i kontakt med ventrikulær eller meningeal overflate. Interessant nok antyder noen små studier at integrering av radiologiske data og data med høy gjennomstrømming vil bidra til å stratifisere prognosen for PCNSL. I tillegg vurderer MR terapeutisk respons, men denne evalueringen mangler følsomhet for å oppdage ikke-forsterkende lesjoner. Radiomics er et lovende nytt paradigme for å utvide klinisk avbildning inn i epoken med molekylær og genomisk avbildning. Interessante resultater ved bruk av MR og molekylære fenotyper er oppnådd i forskjellige kreftformer og helt nylig i glioblastomer4. Imidlertid er det bare noen bevis som tyder på at molekylær fenotype av PCNSL kan være relatert til noen spesielle avbildningsmorfofenotyper. Interessant nok har teamet vårt nylig identifisert en potensiell molekylær-radiologisk assosiasjon mellom tilstedeværelsen av TERT-promotermutasjoner og lokaliseringen av PCNSL i corpus callosum. Videre vil bruk av MR-data (makroskopiske data) også bli brukt til å utforske prediktorer for MR-mønstre i et multivariat rammeverk, vi vil utvikle en lineær modelleringstilnærming som måler assosiasjonen av MR-mønstre med en rekke potensielle prediktorer, inkludert uttrykksnivåer på en gen-for-gen-grunnlag, drivermutasjoner og kliniske variabler. Somatisk ervervet mutasjon og cytogenetisk lesjon vil bli kodet som tilstede/fraværende. Vi velger en lineær modell på grunn av dens tolkbarhet og etablerte statistiske metoder, som gjør det mulig for oss å teste hvilket MR-morfologisk mønster som er assosiert med deregulerte transkripsjoner i nærvær av spesifikke endringer etter å ha korrigert for andre forstyrrende faktorer og andre kliniske variabler og sameksisterende drivermutasjoner. Den totale variansen i MR-dataene vil bli studert og dissekert ved bruk av data fra utvalgte drivergener, cytogenetisk lesjon og de mest relevante hovedkomponentene av MR-data vil bli analysert i en Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) straffet modell. Den optimale modellen maksimerer den forklarte variansen R2.

Vi vil evaluere prognosenøyaktighet for overlevelsesmodeller ved å bruke Harrels C-statistikk, som implementert i Hmisc R-pakken. Denne statistikken måler andelen av pasientpar med samsvarende risikoforutsigelser, og utfall på samme måte som området under mottakerens operasjonskarakteristikk. For å redusere skjevheten til estimert risiko, vil vi bruke et femdobbelt kryssvalideringsskjema. I tillegg vil vi også analysere overlevelseseffekten av disse flerdimensjonale dataene ved å bruke tilfeldig skog som en alternativ tilnærming for å forutsi utfall og måle variabel betydning. Disse er implementert i randomForesetSRC R-pakken. de foreløpige resultatene oppnådd på et underutvalg av pasienter viste at kohorten på 100 pasienter vil være tilstrekkelig til å bygge og vurdere de prediktive verdiene til modellene vi skal studere. Verktøy for å integrere datasett fra flere kilder beskrevet ovenfor for en liten delmengde vil bli oppskalert ved å bruke alle variablene som er tilgjengelige fra det komplette datasettet: ikke-negativ matrise-kofaktorisering og regularisert generalisert kanonisk korrelasjonsanalyse.

Pasientprognose kan tett korrelere med en karakteristisk morfologisk tumorfenotype på histologisk nivå og med tumorform, som i seg selv kan korrelere med genekspresjonsmønsteret. Av denne grunn vil vekstsimuleringer på makronivå med den statistiske modellen ovenfor bli supplert med simuleringer med mekanistiske modeller på histologisk nivå og på hele tumornivå. Modellen på histologisk nivå vil bli kalibrert med eksperimenter ved bruk av diffuse store B-celle lymfom (DLBCL) cellelinjer co-dyrket med andre mikromiljøceller som gliaceller, og med murine eksperimenter. Denne modellen skal kaste lys over mekanismene på cellenivå som er i stand til å forklare den observerte celleproliferasjonen og flercellede arrangementsmønsteret.