Modellazione matematica a livello micro e macroscopico dei linfomi primari del sistema nervoso centrale (PCNSL) (LOC-MODEL)

I linfomi primitivi del sistema nervoso centrale (PCNSL) sono linfomi non-Hodgkin maligni extranodali di tipo diffuso a grandi cellule B confinati al SNC o agli occhi senza evidenza di diffusione sistemica. I PCNSL rappresentano fino all'1% di tutti i linfomi e il 3% dei tumori cerebrali primari. Nonostante i recenti progressi nel trattamento del PCNSL, le remissioni sono di breve durata e il risultato rimane scarso con una minoranza di sopravvissuti a lungo termine (20%). Inoltre, i trattamenti espongono i pazienti ad un alto rischio di neurotossicità. Anche se il PCNSL è stato ampiamente studiato, i meccanismi patogenetici alla base del suo notevole tropismo e del suo peculiare comportamento clinico non sono ben chiariti. Dal 2010, l'Istituto nazionale francese del cancro (INCa) sostiene la creazione di reti mediche dedicate ai tumori rari, tra cui PCNSL (rete LOC). LOC ha sviluppato un database clinico nazionale di PCNSL di nuova diagnosi con un database tumorale virtuale per eseguire studi traslazionali. Inoltre, LOC ha avviato diversi studi prospettici tra cui uno studio clinico di fase III (BLOCAGE - PHRC 2014) con una dimensione del campione prevista di 300 pazienti per eseguire analisi accessorie. La modellazione della terapia e dell'esito del linfoma non-Hodgkin extracerebrale/sistemico maligno è stata precedentemente eseguita, tuttavia a causa del suo peculiare microambiente anatomico e immunoprivilegiato e della sua specifica gestione terapeutica, è necessaria una modellazione specifica del PCNSL. È interessante notare che nel glioblastoma, un altro tumore cerebrale primario, una previsione del modello del carico tumorale previsto ha fornito una valutazione personalizzata dell'efficacia di una terapia. Pertanto, una visione meccanicistica completa della modellazione matematica della crescita del PCNSL e della risposta al trattamento potrebbe essere utilizzata per stratificare meglio l'evoluzione del PCNSL e per prevedere le migliori opzioni di trattamento. Da un punto di vista radiologico, il PCNSL mostra spesso una presentazione caratteristica con lesioni periventricolari che aumentano il contrasto. Ciò è dovuto alla sua ipercellularità, all'elevato rapporto nucleare/citoplasmatico, alla rottura della barriera emato-encefalica e alla sua predilezione per le regioni periventricolari e superficiali spesso a contatto con la superficie ventricolare o meningea. È interessante notare che alcuni piccoli studi suggeriscono che l'integrazione di dati radiologici e ad alto rendimento aiuterebbe a stratificare la prognosi del PCNSL. Inoltre, la risonanza magnetica valuta la risposta terapeutica, ma questa valutazione manca di sensibilità per rilevare lesioni non captanti. La radiomica è un nuovo paradigma promettente per estendere l'imaging clinico nell'era dell'imaging molecolare e genomico. Risultati interessanti utilizzando MRI e fenotipi molecolari sono stati ottenuti in diversi tipi di cancro e molto recentemente nei glioblastomi4. Tuttavia, ci sono solo alcune prove che suggeriscono che il fenotipo molecolare del PCNSL potrebbe essere correlato ad alcuni particolari morfofenotipi di imaging. È interessante notare che il nostro team ha recentemente identificato una potenziale associazione molecolare-radiologica tra la presenza di mutazioni del promotore TERT e la localizzazione del PCNSL all'interno del corpo calloso. Inoltre, utilizzando i dati MRI (dati macroscopici) verranno utilizzati anche per esplorare i predittori di pattern MRI in un quadro multivariato, svilupperemo un approccio di modellazione lineare che misura l'associazione dei pattern MRI con un numero di potenziali predittori, inclusi i livelli di espressione su un base gene per gene, mutazioni driver e variabili cliniche. La mutazione acquisita somaticamente e la lesione citogenetica saranno codificate come presenti/assenti. Scegliamo un modello lineare per la sua interpretabilità e metodi statistici consolidati, che ci consentono di testare quale pattern morfologico MRI è associato a trascrizioni deregolamentate in presenza di alterazioni specifiche dopo aver corretto altri fattori di confusione e altre variabili cliniche e mutazioni driver coesistenti. La varianza totale nei dati MRI sarà studiata e sezionata utilizzando i dati di geni driver selezionati, la lesione citogenetica e i componenti principali più rilevanti dei dati MRI saranno analizzati in un modello penalizzato da Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO). Il modello ottimo massimizza la varianza spiegata R2.

Valuteremo l'accuratezza della prognosi dei modelli di sopravvivenza utilizzando la statistica C di Harrel, implementata nel pacchetto Hmisc R. Questa statistica misura la frazione di coppie di pazienti con previsioni di rischio concordanti e l'esito in modo simile all'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore. Per ridurre la distorsione del rischio stimato, utilizzeremo uno schema di convalida incrociata quintuplicato. Inoltre, analizzeremo anche l'impatto sulla sopravvivenza di questi dati multidimensionali utilizzando la foresta casuale come approccio alternativo per prevedere il risultato e misurare l'importanza delle variabili. Questi sono implementati nel pacchetto R randomForesetSRC. i risultati preliminari ottenuti su un sottocampione di pazienti hanno mostrato che la coorte di 100 pazienti sarà sufficiente per costruire e valutare i valori predittivi dei modelli che studieremo. Gli strumenti per integrare il set di dati di più fonti descritto sopra per un piccolo sottoinsieme saranno ampliati utilizzando tutte le variabili disponibili dal set di dati completo: cofattorizzazione di matrici non negative e analisi di correlazione canonica generalizzata regolarizzata.

La prognosi del paziente può essere strettamente correlata con un caratteristico fenotipo morfologico del tumore a livello istologico e con la forma del tumore, che a sua volta può essere correlata al modello di espressione genica. Per questo motivo, le simulazioni di crescita a livello macro con il modello statistico di cui sopra saranno integrate da simulazioni con modelli meccanicistici a livello istologico ea livello di tumore intero. Il modello a livello istologico sarà calibrato con esperimenti che utilizzano linee cellulari di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) co-coltivate con altre cellule del microambiente come le cellule gliali e con esperimenti murini. Questo modello farà luce sui meccanismi a livello cellulare in grado di spiegare la proliferazione cellulare osservata e il modello di disposizione multicellulare.