Modelagem Matemática em Nível Micro e Macroscópico de Linfomas Primários do Sistema Nervoso Central (PCNSL) (LOC-MODEL)

Os linfomas primários do sistema nervoso central (PCNSL) são linfomas não-Hodgkin malignos extra-nodais do tipo difuso de grandes células B confinados ao SNC ou olhos sem evidência de disseminação sistêmica. PCNSL representam até 1% de todos os linfomas e 3% dos tumores cerebrais primários. Apesar do progresso recente no tratamento de PCNSL, as remissões são de curta duração e o resultado permanece ruim, com uma minoria de sobreviventes de longo prazo (20%). Além disso, os tratamentos expõem os pacientes a um alto risco de neurotoxicidade. Embora PCNSL tenha sido extensivamente estudado, os mecanismos patogênicos subjacentes ao seu notável tropismo e seu comportamento clínico peculiar não estão bem elucidados. Desde 2010, o Instituto Nacional do Câncer da França (INCa) apoia a criação de redes médicas dedicadas a cânceres raros, incluindo PCNSL (rede LOC). O LOC desenvolveu um banco de dados clínico nacional de PCNSL recém-diagnosticado com um banco de dados virtual de tumores para realizar estudos translacionais. Além disso, o LOC lançou vários ensaios prospectivos, incluindo um ensaio clínico de fase III (BLOCAGE - PHRC 2014) com um tamanho de amostra esperado de 300 pacientes para realizar análises auxiliares. A modelagem da terapia e do resultado do linfoma não-Hodgkin extracerebral/sistêmico maligno foi realizada anteriormente, no entanto, devido ao seu peculiar microambiente anatômico e imunoprivilegiado e seu manejo terapêutico específico, é necessária a modelagem específica do PCNSL. Curiosamente, no glioblastoma, outro tumor cerebral primário, um modelo de previsão da carga tumoral esperada forneceu uma avaliação personalizada da eficácia de uma terapia. Portanto, uma visão mecanística abrangente da modelagem matemática do crescimento do PCNSL e da resposta ao tratamento pode ser usada para estratificar melhor a evolução do PCNSL e prever as melhores opções de tratamento. Do ponto de vista radiológico, PCNSL muitas vezes apresenta uma apresentação característica com lesões periventriculares realçadas pelo contraste. Isso se deve à sua hipercelularidade, alta relação nuclear/citoplasmática, rompimento da barreira hematoencefálica e sua predileção pelas regiões periventriculares e superficiais frequentemente em contato com a superfície ventricular ou meníngea. Curiosamente, alguns pequenos estudos sugerem que a integração de dados radiológicos e de alto rendimento ajudaria a estratificar o prognóstico de PCNSL. Além disso, a ressonância magnética avalia a resposta terapêutica, mas essa avaliação carece de sensibilidade para detectar lesões sem realce. A radiômica é um novo paradigma promissor para estender a imagem clínica para a era da imagem molecular e genômica. Resultados interessantes usando ressonância magnética e fenótipos moleculares foram obtidos em diferentes tipos de câncer e, muito recentemente, em glioblastomas4. No entanto, há apenas algumas evidências sugerindo que o fenótipo molecular de PCNSL pode estar relacionado a alguns morfofenótipos de imagem particulares. Curiosamente, nossa equipe identificou recentemente uma potencial associação molecular-radiológica entre a presença de mutações no promotor TERT e a localização de PCNSL dentro do corpo caloso. Além disso, usando dados de ressonância magnética (dados macroscópicos) também serão usados ​​para explorar preditores de padrões de ressonância magnética em uma estrutura multivariada, desenvolveremos uma abordagem de modelagem linear que mede a associação de padrões de ressonância magnética com vários preditores potenciais, incluindo níveis de expressão em um base gene a gene, mutações condutoras e variáveis ​​clínicas. A mutação adquirida somaticamente e a lesão citogenética serão codificadas como presentes/ausentes. Escolhemos um modelo linear devido à sua interpretabilidade e métodos estatísticos estabelecidos, permitindo-nos testar quais padrões morfológicos de RM estão associados a transcrições desreguladas na presença de alterações específicas após correção para outros fatores de confusão e outras variáveis ​​clínicas e mutações de driver coexistentes. A variância total nos dados de ressonância magnética será estudada e dissecada usando dados de genes condutores selecionados, lesão citogenética e os componentes principais mais relevantes dos dados de ressonância magnética serão analisados ​​em um modelo penalizado pelo menor encolhimento absoluto e operador de seleção (LASSO). O modelo ótimo maximiza a variância explicada R2.

Avaliaremos a precisão do prognóstico de modelos de sobrevivência usando a estatística C de Harrel, implementada no pacote Hmisc R. Essa estatística mede a fração de pares de pacientes com previsões de risco concordantes e resultados semelhantes à área sob a curva característica de operação do receptor. Para reduzir o viés do risco estimado, usaremos um esquema de validação cruzada quíntupla. Além disso, também analisaremos o impacto de sobrevivência desses dados multidimensionais usando a floresta aleatória como uma abordagem alternativa para prever o resultado e medir a importância da variável. Eles são implementados no pacote randomForesetSRC R. os resultados preliminares obtidos em uma subamostra de pacientes mostraram que a coorte de 100 pacientes será suficiente para construir e avaliar os valores preditivos dos modelos que iremos estudar. As ferramentas para integrar o conjunto de dados de múltiplas fontes descrito acima para um pequeno subconjunto serão ampliadas usando todas as variáveis ​​disponíveis do conjunto de dados completo: cofatoração de matriz não negativa e análise de correlação canônica generalizada regularizada.

O prognóstico do paciente pode estar fortemente correlacionado com um fenótipo morfológico característico do tumor no nível histológico e com a forma do tumor, que por si só pode se correlacionar com o padrão de expressão gênica. Por esta razão, simulações de crescimento em nível macro com o modelo estatístico acima serão complementadas por simulações com modelos mecanísticos em nível histológico e em nível de tumor total. O modelo de nível histológico será calibrado com experimentos usando linhagens celulares de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) co-cultivadas com outras células do microambiente, como células gliais, e com experimentos murinos. Este modelo deve lançar luz sobre os mecanismos em nível celular capazes de explicar a proliferação celular observada e o padrão de arranjo multicelular.