Matematisk modellering på mikro- og makroskopisk niveau af primære centralnervesystemlymfomer (PCNSL) (LOC-MODEL)

Primære centralnervesystem lymfomer (PCNSL) er ekstra-nodale, maligne non-Hodgkin lymfomer af diffus stor B-celle type begrænset til CNS eller øjne uden tegn på systemisk spredning. PCNSL tegner sig for op til 1 % af alle lymfomer og 3 % af primære hjernetumorer. På trods af nylige fremskridt inden for PCNSL-behandling er remissioner kortvarige, og resultatet forbliver dårligt med et mindretal af langtidsoverlevere (20%). Desuden udsætter behandlinger patienter for en høj risiko for neurotoksicitet. Selvom PCNSL er blevet grundigt undersøgt, er de patogene mekanismer, der ligger til grund for dens bemærkelsesværdige tropisme og dens ejendommelige kliniske adfærd, ikke godt belyst. Siden 2010 har det franske nationale kræftinstitut (INCa) støttet oprettelsen af ​​medicinske netværk dedikeret til sjældne kræftformer, herunder PCNSL (LOC-netværk). LOC har udviklet en national klinisk database over nyligt diagnosticeret PCNSL med en virtuel tumordatabase til at udføre translationelle undersøgelser. Desuden har LOC lanceret adskillige prospektive forsøg, herunder et fase III klinisk forsøg (BLOCAGE - PHRC 2014) med en forventet stikprøvestørrelse på 300 patienter til at udføre supplerende analyser. Modellering af malignt ekstracerebralt/systemisk non-Hodgkin lymfomterapi og -resultat er tidligere blevet udført, men på grund af dets særlige anatomiske og immunprivilegerede mikromiljø og dets specifikke terapeutiske håndtering er specifik modellering af PCNSL påkrævet. Interessant nok, i glioblastom, en anden primær hjernetumor, gav en modelforudsigelse af forventet tumorbyrde en personlig vurdering af en terapis effektivitet. Derfor kunne et omfattende mekanistisk syn på matematisk modellering af PCNSL-vækst og behandlingsrespons bruges til bedre at stratificere PCNSL-udviklingen og forudsige de bedste behandlingsmuligheder. Fra et radiologisk synspunkt viser PCNSL ofte en karakteristisk præsentation med periventrikulære kontrastforstærkende læsioner. Dette skyldes dets hypercellularitet, høje nukleære/cytoplasmatiske forhold, forstyrrelse af blod-hjerne-barrieren og dets forkærlighed for de periventrikulære og overfladiske regioner, der ofte er i kontakt med ventrikulær eller meningeal overflade. Interessant nok tyder nogle små undersøgelser på, at integration af radiologiske data og high-throughput data ville bidrage til at stratificere prognosen for PCNSL. Derudover vurderer MR terapeutisk respons, men denne evaluering mangler følsomhed til at påvise ikke-forstærkende læsioner. Radiomics er et lovende nyt paradigme til at udvide klinisk billeddannelse ind i æraen med molekylær og genomisk billeddannelse. Interessante resultater ved hjælp af MRI og molekylære fænotyper er opnået i forskellige kræftformer og for nylig i glioblastomer4. Der er dog kun nogle beviser, der tyder på, at molekylær fænotype af PCNSL kan være relateret til nogle bestemte billeddannelsesmorfofænotyper. Interessant nok har vores team for nylig identificeret en potentiel molekylær-radiologisk sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​TERT-promotormutationer og lokaliseringen af ​​PCNSL i corpus callosum. Ydermere vil ved hjælp af MR-data (makroskopiske data) også blive brugt til at udforske prædiktorer for MR-mønstre i en multivariat ramme, vi vil udvikle en lineær modelleringstilgang, der måler associationen af ​​MR-mønstre med en række potentielle prædiktorer, herunder ekspressionsniveauer på en gen-for-gen-basis, drivermutationer og kliniske variabler. Somatisk erhvervet mutation og cytogenetisk læsion vil blive kodet som værende til stede/fraværende. Vi vælger en lineær model på grund af dens fortolkbarhed og etablerede statistiske metoder, hvilket gør os i stand til at teste, hvilket MR-morfologisk mønster, der er forbundet med deregulerede transkripter i nærvær af specifikke ændringer efter at have korrigeret for andre forstyrrende faktorer og andre kliniske variabler og sameksisterende drivermutationer. Den totale varians i MR-dataene vil blive undersøgt og dissekeret ved hjælp af data fra udvalgte drivergener, cytogenetisk læsion og de mest relevante hovedkomponenter af MR-data vil blive analyseret i en Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) straffet model. Den optimale model maksimerer den forklarede varians R2.

Vi vil evaluere prognosenøjagtigheden af ​​overlevelsesmodeller ved hjælp af Harrels C-statistik, som implementeret i Hmisc R-pakken. Denne statistik måler andelen af ​​par af patienter med overensstemmende risikoforudsigelser og udfald på samme måde som området under modtagerens operationskarakteristiske kurve. For at reducere skævheden i estimeret risiko vil vi bruge en femdobbelt krydsvalideringsordning. Derudover vil vi også analysere overlevelseseffekten af ​​disse multidimensionelle data ved hjælp af tilfældig skov som en alternativ tilgang til at forudsige udfald og måle variabel betydning. Disse er implementeret i randomForesetSRC R-pakken. de foreløbige resultater opnået på en delprøve af patienten viste, at kohorten på 100 patienter vil være tilstrækkelig til at opbygge og vurdere de prædiktive værdier af de modeller, vi vil studere. Værktøjer til at integrere datasæt fra flere kilder beskrevet ovenfor for en lille delmængde vil blive skaleret op ved hjælp af alle tilgængelige variabler fra det komplette datasæt: ikke-negativ matrix co-faktorisering og regulariseret generaliseret kanonisk korrelationsanalyse.

Patientprognose kan tæt korrelere med en karakteristisk morfologisk tumorfænotype på histologisk niveau og med tumorform, som i sig selv kan korrelere med genekspressionsmønsteret. Af denne grund vil vækstsimuleringer på makroniveau med ovenstående statistiske model blive suppleret med simuleringer med mekanistiske modeller på histologisk niveau og på hele tumorniveau. Den histologiske model vil blive kalibreret med eksperimenter med diffuse store B-celle lymfom (DLBCL) cellelinjer co-dyrket med andre mikromiljøceller såsom gliaceller, og med murine eksperimenter. Denne model skal kaste lys over mekanismerne på celleniveau, der er i stand til at forklare den observerede celleproliferation og multicellulære arrangementsmønster.