원발성 중추신경계 림프종(PCNSL)의 미시적 및 거시적 수준에서의 수학적 모델링 (LOC-MODEL)

원발성 중추신경계 림프종(PCNSL)은 전신 전이의 증거 없이 중추신경계 또는 눈에 국한된 미만성 거대 B 세포 유형의 림프절외 악성 비호지킨 림프종입니다. PCNSL은 모든 림프종의 1%, 원발성 뇌종양의 3%를 차지합니다. PCNSL 치료의 최근 발전에도 불구하고 관해는 단기 지속되며 소수의 장기 생존자(20%)에서 결과가 좋지 않은 상태로 남아 있습니다. 더욱이 치료는 환자를 신경 독성의 높은 위험에 노출시킵니다. PCNSL이 광범위하게 연구되었음에도 불구하고 현저한 친화성 및 특이한 임상 행동의 기저에 있는 병원성 메커니즘은 잘 밝혀지지 않았습니다. 2010년부터 프랑스 국립 암 연구소(INCa)는 PCNSL(LOC 네트워크)을 포함하여 희귀 암 전용 의료 네트워크 생성을 지원했습니다. LOC는 번역 연구를 수행하기 위해 가상 종양 데이터베이스와 함께 새로 진단된 PCNSL의 국가 임상 데이터베이스를 개발했습니다. 또한 LOC는 보조 분석을 수행하기 위해 300명의 환자로 예상되는 표본 크기로 3상 임상 시험(BLOCAGE - PHRC 2014)을 포함한 여러 전향적 시험을 시작했습니다. 악성 외/전신 비호지킨 림프종 치료 및 결과 모델링은 이전에 수행되었지만 특유의 해부학적 및 면역 특권 미세 환경과 특정 치료 관리로 인해 PCNSL의 특정 모델링이 필요합니다. 흥미롭게도, 또 다른 원발성 뇌종양인 교모세포종에서 예상되는 종양 부담에 대한 모델 예측은 치료 효과에 대한 개인화된 평가를 제공했습니다. 따라서 PCNSL 성장 및 치료 반응의 수학적 모델링에 대한 포괄적인 기계론적 관점을 사용하여 PCNSL 진화를 더 잘 계층화하고 최상의 치료 옵션을 예측할 수 있습니다. 방사선학적 관점에서 PCNSL은 종종 심실주위 조영 증강 병변이 있는 특징적인 양상을 보입니다. 이것은 그것의 과세포성, 높은 핵/세포질 비율, 혈액-뇌 장벽의 파괴, 그리고 종종 심실 또는 수막 표면과 접촉하는 뇌실 주변 및 표면 영역에 대한 선호 때문입니다. 흥미롭게도 일부 소규모 연구에서는 방사선 데이터와 처리량이 많은 데이터의 통합이 PCNSL의 예후를 계층화하는 데 도움이 될 것이라고 제안합니다. 또한 MRI는 치료 반응을 평가하지만 이 평가는 비증강 병변을 감지하기 위한 민감도가 부족합니다. Radiomics는 임상 이미징을 분자 및 게놈 이미징 시대로 확장하기 위한 유망한 새로운 패러다임입니다. MRI와 분자 표현형을 사용한 흥미로운 결과는 다양한 암에서, 최근에는 교모세포종에서 얻어졌습니다4. 그러나 PCNSL의 분자 표현형이 일부 특정 이미징 형태 표현형과 관련이 있을 수 있음을 시사하는 증거는 거의 없습니다. 흥미롭게도 우리 팀은 최근 TERT 프로모터 돌연변이의 존재와 뇌량 내 PCNSL의 국소화 사이의 잠재적인 분자-방사선학적 연관성을 확인했습니다. 또한, MRI 데이터(거시적 데이터)를 사용하여 다변량 프레임워크에서 MRI 패턴의 예측 변수를 탐색하는 데 사용할 수도 있습니다. 유전자별 기준, 드라이버 돌연변이 및 임상 변수. 체세포 획득 돌연변이 및 세포유전학적 병변은 존재/부재로 인코딩됩니다. 우리는 해석 가능성과 확립된 통계적 방법으로 인해 선형 모델을 선택하여 다른 교란 요인 및 기타 임상 변수와 공존하는 드라이버 돌연변이를 수정한 후 특정 변경이 있는 경우 규제 완화된 전사체와 관련된 MRI 형태 패턴을 테스트할 수 있습니다. MRI 데이터의 전체 변이는 선택된 드라이버 유전자, 세포 유전학적 병변 및 MRI 데이터의 가장 관련성이 높은 주요 구성 요소의 데이터를 사용하여 연구 및 해부될 것이며 최소 절대 수축 및 선택 연산자(LASSO) 페널티 모델에서 분석됩니다. 최적 모델은 설명된 분산 R2를 최대화합니다.

Hmisc R 패키지에 구현된 Harrel의 C 통계를 사용하여 생존 모델의 예후 정확도를 평가합니다. 이 통계는 일치하는 위험 예측을 가진 환자 쌍의 비율을 측정하고 수신기 작동 특성 곡선 아래 영역과 유사한 결과를 측정합니다. 추정된 위험의 편향을 줄이기 위해 5중 교차 검증 체계를 사용합니다. 또한 결과를 예측하고 변수 중요도를 측정하기 위한 대안으로 랜덤 포레스트를 사용하여 이 다차원 데이터의 생존 영향을 분석할 것입니다. 이들은 randomForesetSRC R 패키지에서 구현됩니다. 환자의 하위 샘플에서 얻은 예비 결과는 100명의 환자 코호트가 우리가 연구할 모델의 예측 값을 구축하고 평가하기에 충분할 것임을 보여주었습니다. 작은 하위 집합에 대해 위에서 설명한 여러 소스 데이터 세트를 통합하는 도구는 전체 데이터 세트에서 사용할 수 있는 모든 변수(비음수 행렬 공동 인수 분해 및 정규화된 일반 정규 상관 분석)를 사용하여 확장됩니다.

환자의 예후는 조직학적 수준의 특징적인 형태학적 종양 표현형 및 종양 모양과 밀접하게 관련될 수 있으며, 그 자체는 유전자 발현 패턴과 관련될 수 있습니다. 이러한 이유로 위의 통계 모델을 사용한 거시적 수준의 성장 시뮬레이션은 조직학적 수준 및 전체 종양 수준에서 기계적 모델을 사용한 시뮬레이션으로 보완될 것입니다. 조직학적 수준의 모델은 신경아교세포와 같은 다른 미세환경 세포와 함께 배양된 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 세포주를 사용한 실험과 쥐 실험으로 보정됩니다. 이 모델은 관찰된 세포 증식 및 다세포 배열 패턴을 설명할 수 있는 세포 수준의 메커니즘을 밝힐 것입니다.