Modélisation mathématique au niveau micro et macroscopique des lymphomes primaires du système nerveux central (PCNSL) (LOC-MODEL)

Les lymphomes primitifs du système nerveux central (PCNSL) sont des lymphomes non hodgkiniens malins extra-ganglionnaires de type diffus à grandes cellules B confinés au SNC ou aux yeux sans signe de propagation systémique. Le PCNSL représente jusqu'à 1 % de tous les lymphomes et 3 % des tumeurs cérébrales primaires. Malgré les progrès récents dans le traitement du PCNSL, les rémissions sont de courte durée et les résultats restent médiocres avec une minorité de survivants à long terme (20 %). De plus, les traitements exposent les patients à un risque élevé de neurotoxicité. Même si le PCNSL a été largement étudié, les mécanismes pathogènes qui sous-tendent son tropisme remarquable et son comportement clinique particulier ne sont pas bien élucidés. Depuis 2010, l'Institut national du cancer (INCa) soutient la création de réseaux médicaux dédiés aux cancers rares, dont le PCNSL (réseau LOC). Le LOC a développé une base de données clinique nationale des PCNSL nouvellement diagnostiqués avec une base de données de tumeurs virtuelles pour effectuer des études translationnelles. Par ailleurs, LOC a lancé plusieurs essais prospectifs dont un essai clinique de phase III (BLOCAGE - PHRC 2014) avec un échantillon attendu de 300 patients pour effectuer une analyse ancillaire. La modélisation de la thérapie et des résultats du lymphome non hodgkinien extracérébral / systémique malin a déjà été réalisée, mais en raison de son microenvironnement anatomique et immunoprivilégié particulier et de sa prise en charge thérapeutique spécifique, une modélisation spécifique du PCNSL est nécessaire. Fait intéressant, dans le glioblastome, une autre tumeur cérébrale primaire, un modèle de prédiction de la charge tumorale attendue a fourni une évaluation personnalisée de l'efficacité d'une thérapie. Par conséquent, une vue mécaniste complète de la modélisation mathématique de la croissance du PCNSL et de la réponse au traitement pourrait être utilisée pour mieux stratifier l'évolution du PCNSL et prédire les meilleures options de traitement. D'un point de vue radiologique, les PCNSL présentent souvent une présentation caractéristique avec des lésions périventriculaires rehaussant le contraste. Cela est dû à son hypercellularité, à son rapport nucléaire/cytoplasmique élevé, à la perturbation de la barrière hémato-encéphalique et à sa prédilection pour les régions périventriculaires et superficielles souvent en contact avec la surface ventriculaire ou méningée. Fait intéressant, certaines petites études suggèrent que l'intégration de données radiologiques et à haut débit aiderait à stratifier le pronostic du PCNSL. De plus, l'IRM évalue la réponse thérapeutique mais cette évaluation manque de sensibilité pour détecter les lésions non rehaussées. La radiomique est un nouveau paradigme prometteur pour étendre l'imagerie clinique à l'ère de l'imagerie moléculaire et génomique. Des résultats intéressants utilisant l'IRM et les phénotypes moléculaires ont été obtenus dans différents cancers et très récemment dans les glioblastomes4. Cependant, il n'y a que quelques preuves suggérant que le phénotype moléculaire de PCNSL pourrait être lié à certains morphophénotypes d'imagerie particuliers. Fait intéressant, notre équipe a récemment identifié une association radiologique moléculaire potentielle entre la présence de mutations du promoteur TERT et la localisation de PCNSL dans le corps calleux. De plus, en utilisant des données IRM (données macroscopiques) seront également utilisées pour explorer les prédicteurs des modèles IRM dans un cadre multivarié, nous développerons une approche de modélisation linéaire qui mesure l'association des modèles IRM avec un certain nombre de prédicteurs potentiels, y compris les niveaux d'expression sur un gène par gène, mutations du conducteur et variables cliniques. La mutation acquise somatiquement et la lésion cytogénétique seront codées comme étant présentes/absentes. Nous avons choisi un modèle linéaire en raison de son interprétabilité et des méthodes statistiques établies, nous permettant de tester quels modèles morphologiques IRM sont associés à des transcrits dérégulés en présence d'altérations spécifiques après correction pour d'autres facteurs de confusion et d'autres variables cliniques et mutations motrices coexistantes. La variance totale des données IRM sera étudiée et disséquée à l'aide de données provenant de gènes conducteurs sélectionnés, de lésions cytogénétiques et les composants principaux les plus pertinents des données IRM seront analysés dans un modèle pénalisé du moindre absolu rétrécissement et opérateur de sélection (LASSO). Le modèle optimal maximise la variance expliquée R2.

Nous évaluerons la précision du pronostic des modèles de survie à l'aide de la statistique C de Harrel, telle qu'implémentée dans le package Hmisc R. Cette statistique mesure la fraction de paires de patients avec des prédictions de risque concordantes et un résultat similaire à l'aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur. Pour réduire le biais du risque estimé, nous utiliserons un schéma de validation croisée quintuple. De plus, nous analyserons également l'impact de ces données multidimensionnelles sur la survie en utilisant la forêt aléatoire comme approche alternative pour prédire les résultats et mesurer l'importance des variables. Ceux-ci sont implémentés dans le package randomForesetSRC R. les résultats préliminaires obtenus sur un sous-échantillon de patients ont montré que la cohorte de 100 patients sera suffisante pour construire et évaluer les valeurs prédictives des modèles que nous étudierons. Les outils permettant d'intégrer plusieurs ensembles de données sources décrits ci-dessus pour un petit sous-ensemble seront mis à l'échelle en utilisant toutes les variables disponibles à partir de l'ensemble de données complet : cofactorisation de matrice non négative et analyse de corrélation canonique généralisée régularisée.

Le pronostic du patient peut être étroitement corrélé avec un phénotype tumoral morphologique caractéristique au niveau histologique et avec la forme de la tumeur, qui elle-même peut être corrélée avec le modèle d'expression génique. Pour cette raison, les simulations de croissance au niveau macro avec le modèle statistique ci-dessus seront complétées par des simulations avec des modèles mécanistes au niveau histologique et au niveau de la tumeur entière. Le modèle au niveau histologique sera calibré avec des expériences utilisant des lignées cellulaires de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) co-cultivées avec d'autres cellules du microenvironnement comme les cellules gliales, et avec des expériences murines. Ce modèle doit mettre en lumière les mécanismes au niveau cellulaire capables d'expliquer la prolifération cellulaire observée et le schéma d'arrangement multicellulaire.