Wiskundige modellering op micro- en macroscopisch niveau van primaire lymfomen van het centrale zenuwstelsel (PCNSL) (LOC-MODEL)

Primaire lymfomen van het centrale zenuwstelsel (PCNSL) zijn extranodale, kwaadaardige non-Hodgkin-lymfomen van het diffuse grote B-celtype beperkt tot het CZS of de ogen zonder bewijs van systemische verspreiding. PCNSL is verantwoordelijk voor maximaal 1% van alle lymfomen en 3% van de primaire hersentumoren. Ondanks recente vooruitgang in de behandeling van PCNSL zijn de remissies van korte duur en blijft het resultaat slecht met een minderheid van de langdurig overlevenden (20%). Bovendien stellen behandelingen patiënten bloot aan een hoog risico op neurotoxiciteit. Hoewel PCNSL uitgebreid is bestudeerd, zijn de pathogene mechanismen die ten grondslag liggen aan het opmerkelijke tropisme en het eigenaardige klinische gedrag niet goed opgehelderd. Sinds 2010 ondersteunt het Franse Nationale Instituut voor Kanker (INCa) de oprichting van medische netwerken die zich toeleggen op zeldzame kankers, waaronder PCNSL (LOC-netwerk). LOC heeft een nationale klinische database ontwikkeld van nieuw gediagnosticeerde PCNSL met een virtuele tumordatabase om translationele studies uit te voeren. Bovendien heeft LOC verschillende prospectieve onderzoeken gelanceerd, waaronder een klinische fase III-studie (BLOCAGE - PHRC 2014) met een verwachte steekproefomvang van 300 patiënten om aanvullende analyses uit te voeren. Het modelleren van maligne extracerebrale/systemische non-Hodgkin-lymfoomtherapie en uitkomst is eerder uitgevoerd, maar vanwege de eigenaardige anatomische en immunogeprivilegieerde micro-omgeving en het specifieke therapeutische beheer is specifieke modellering van PCNSL vereist. Interessant is dat bij glioblastoom, een andere primaire hersentumor, een modelvoorspelling van de verwachte tumorbelasting een gepersonaliseerde beoordeling van de effectiviteit van een therapie opleverde. Daarom zou een alomvattend mechanistisch beeld van wiskundige modellering van PCNSL-groei en behandelingsrespons kunnen worden gebruikt om de evolutie van PCNSL beter te stratificeren en om de beste behandelingsopties te voorspellen. Vanuit radiologisch oogpunt vertonen PCNSL vaak een karakteristieke presentatie met periventriculaire contrastverhogende laesies. Dit komt door zijn hypercellulariteit, hoge nucleaire/cytoplasmatische verhouding, verstoring van de bloed-hersenbarrière en zijn voorliefde voor de periventriculaire en oppervlakkige gebieden die vaak in contact staan ​​met het ventriculaire of meningeale oppervlak. Interessant is dat enkele kleine onderzoeken suggereren dat de integratie van radiologische en high-throughput-gegevens zou helpen om de prognose van PCNSL te stratificeren. Bovendien beoordeelt MRI de therapeutische respons, maar deze evaluatie mist de gevoeligheid om niet-verbeterende laesies te detecteren. Radiomics is een veelbelovend nieuw paradigma om klinische beeldvorming uit te breiden naar het tijdperk van moleculaire en genomische beeldvorming. Interessante resultaten met behulp van MRI en moleculaire fenotypes zijn verkregen bij verschillende kankers en zeer recentelijk bij glioblastomen4. Er is echter slechts enig bewijs dat suggereert dat het moleculaire fenotype van PCNSL gerelateerd zou kunnen zijn aan bepaalde beeldvormingsmorfofenotypes. Interessant is dat ons team onlangs een mogelijk moleculair-radiologisch verband heeft geïdentificeerd tussen de aanwezigheid van TERT-promotermutaties en de lokalisatie van PCNSL in het corpus callosum. Verder zullen we met behulp van MRI-gegevens (macroscopische gegevens) ook voorspellers van MRI-patronen onderzoeken in een multivariaat raamwerk. We zullen een lineaire modelleringsaanpak ontwikkelen die de associatie meet van MRI-patronen met een aantal potentiële voorspellers, waaronder expressieniveaus op een gen-voor-gen basis, driver-mutaties en klinische variabelen. Somatisch verworven mutatie en cytogenetische laesie zullen worden gecodeerd als aanwezig/afwezig. We kiezen voor een lineair model vanwege de interpreteerbaarheid en gevestigde statistische methoden, waardoor we kunnen testen welk MRI-morfologisch patroon geassocieerd is met gedereguleerde transcripten in de aanwezigheid van specifieke veranderingen na correctie voor andere verstorende factoren en andere klinische variabelen en naast elkaar bestaande driver-mutaties. De totale variantie in de MRI-gegevens zal worden bestudeerd en ontleed met behulp van gegevens van geselecteerde drivergenen, cytogenetische laesies en de meest relevante hoofdcomponenten van MRI-gegevens zullen worden geanalyseerd in een Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) bestraft model. Het optimale model maximaliseert de verklaarde variantie R2.

We zullen de prognosenauwkeurigheid van overlevingsmodellen evalueren met behulp van Harrel's C-statistiek, zoals geïmplementeerd in het Hmisc R-pakket. Deze statistiek meet de fractie patiëntenparen met concordante risicovoorspellingen en uitkomst op dezelfde manier als het gebied onder de receiver operating-karakteristiek. Om de vertekening van het geschatte risico te verminderen, zullen we een vijfvoudig kruisvalidatieschema gebruiken. Daarnaast zullen we ook de overlevingsimpact van deze multidimensionale gegevens analyseren met behulp van willekeurig bos als een alternatieve benadering voor het voorspellen van de uitkomst en het meten van variabel belang. Deze zijn geïmplementeerd in het randomForesetSRC R-pakket. de voorlopige resultaten verkregen op een substeekproef van patiënten toonden aan dat het cohort van 100 patiënten voldoende zal zijn om de voorspellende waarden van de modellen die we zullen bestuderen op te bouwen en te beoordelen. Hulpmiddelen om de hierboven beschreven dataset uit meerdere bronnen voor een kleine subset te integreren, zullen worden opgeschaald met behulp van alle variabelen die beschikbaar zijn in de volledige dataset: niet-negatieve matrixcofactorisatie en geregulariseerde gegeneraliseerde canonieke correlatieanalyse.

De prognose van de patiënt kan sterk correleren met een karakteristiek morfologisch tumorfenotype op histologisch niveau en met de vorm van de tumor, die zelf kan correleren met het genexpressiepatroon. Om deze reden zullen groeisimulaties op macroniveau met bovenstaand statistisch model worden aangevuld met simulaties met mechanistische modellen op histologisch niveau en op het niveau van de volledige tumor. Het model op histologisch niveau zal worden gekalibreerd met experimenten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)-cellijnen samen gekweekt met andere micro-omgevingscellen zoals gliacellen, en met muriene experimenten. Dit model zal licht werpen op de mechanismen op celniveau die de waargenomen celproliferatie en het meercellige rangschikkingspatroon kunnen verklaren.