Matematické modelování na mikro a makroskopické úrovni lymfomů primárního centrálního nervového systému (PCNSL) (LOC-MODEL)

Primární lymfomy centrálního nervového systému (PCNSL) jsou extranodální, maligní non-Hodgkinovy ​​lymfomy difuzního typu velkých B-buněk omezené na CNS nebo oči bez známek systémového šíření. PCNSL tvoří až 1 % všech lymfomů a 3 % primárních mozkových nádorů. Navzdory nedávnému pokroku v léčbě PCNSL jsou remise krátkodobé a výsledek zůstává špatný s menšinou dlouhodobě přežívajících (20 %). Kromě toho léčba vystavuje pacienty vysokému riziku neurotoxicity. Přestože byl PCNSL rozsáhle studován, patogenní mechanismy, které jsou základem jeho pozoruhodného tropismu a jeho zvláštního klinického chování, nejsou dobře objasněny. Od roku 2010 podporuje Francouzský národní institut pro rakovinu (INCa) vytváření lékařských sítí věnovaných vzácným druhům rakoviny, včetně PCNSL (LOC network). LOC vyvinula národní klinickou databázi nově diagnostikovaných PCNSL s virtuální databází nádorů pro provádění translačních studií. Kromě toho LOC zahájila několik prospektivních studií včetně klinické studie fáze III (BLOCAGE - PHRC 2014) s očekávanou velikostí vzorku 300 pacientů k provedení pomocné analýzy. Modelování léčby a výsledku maligního extracerebrálního/systémového non-Hodgkinského lymfomu bylo již dříve prováděno, avšak vzhledem k jeho zvláštnímu anatomickému a imunoprivilegovanému mikroprostředí a jeho specifickému terapeutickému řízení je vyžadováno specifické modelování PCNSL. Je zajímavé, že u glioblastomu, dalšího primárního mozkového nádoru, modelová předpověď očekávané nádorové zátěže poskytla personalizované hodnocení účinnosti terapie. Komplexní mechanický pohled na matematické modelování růstu PCNSL a odpovědi na léčbu by proto mohl být použit k lepší stratifikaci vývoje PCNSL ak predikci nejlepších možností léčby. Z radiologického hlediska PCNSL často vykazuje charakteristickou prezentaci s periventrikulárními lézemi zvyšujícími kontrast. To je způsobeno jeho hypercelularitou, vysokým poměrem nukleární/cytoplazmatický, narušením hematoencefalické bariéry a jeho predilekcí pro periventrikulární a povrchové oblasti často v kontaktu s ventrikulárním nebo meningeálním povrchem. Je zajímavé, že některé malé studie naznačují, že integrace radiologických a vysoce výkonných dat by pomohla stratifikovat prognózu PCNSL. Kromě toho MRI hodnotí terapeutickou odpověď, ale toto hodnocení postrádá citlivost pro detekci nezvětšujících lézí. Radiomika je slibné nové paradigma pro rozšíření klinického zobrazování do éry molekulárního a genomového zobrazování. Zajímavé výsledky s použitím MRI a molekulárních fenotypů byly získány u různých rakovin a velmi nedávno u glioblastomů4. Existují však pouze některé důkazy naznačující, že molekulární fenotyp PCNSL by mohl souviset s některými konkrétními zobrazovacími morfofenotypy. Je zajímavé, že náš tým nedávno identifikoval potenciální molekulárně-radiologickou asociaci mezi přítomností mutací promotoru TERT a lokalizací PCNSL v corpus callosum. Dále, s využitím MRI dat (makroskopická data) budou také použita k prozkoumání prediktorů MRI vzorů v multivariačním rámci, vyvineme lineární modelovací přístup, který měří asociaci MRI vzorů s řadou potenciálních prediktorů, včetně úrovní exprese na gen od genu, řidičské mutace a klinické proměnné. Somaticky získaná mutace a cytogenetická léze budou kódovány jako přítomné/nepřítomné. Zvolili jsme lineární model kvůli jeho interpretovatelnosti a zavedeným statistickým metodám, které nám umožňují testovat, které morfologické vzorce MRI jsou spojeny s deregulovanými transkripty v přítomnosti specifických změn po korekci na jiné matoucí faktory a další klinické proměnné a koexistující mutace řidiče. Celková odchylka v datech MRI bude studována a pitvána pomocí dat z vybraných hnacích genů, cytogenetické léze a nejdůležitější hlavní složky dat MRI budou analyzovány v modelu penalizovaném operátorem nejmenšího absolutního smrštění a výběru (LASSO). Optimální model maximalizuje vysvětlený rozptyl R2.

Budeme vyhodnocovat přesnost prognózy modelů přežití pomocí Harrel's C statistiky implementované v balíčku Hmisc R. Tato statistika měří podíl párů pacientů se shodnými předpověďmi rizika a výsledkem podobně jako oblast pod operační charakteristickou křivkou přijímače. Abychom snížili zkreslení odhadovaného rizika, použijeme pětinásobné schéma křížové validace. Kromě toho budeme také analyzovat dopad těchto vícerozměrných dat na přežití pomocí náhodného lesa jako alternativního přístupu k predikci výsledku a měření důležitosti proměnné. Ty jsou implementovány v balíčku randomForesetSRC R. předběžné výsledky získané na dílčím vzorku pacientů ukázaly, že kohorta 100 pacientů bude dostatečná pro vytvoření a posouzení prediktivních hodnot modelů, které budeme studovat. Nástroje pro integraci datového souboru z více zdrojů popsané výše pro malou podmnožinu budou škálovány pomocí všech proměnných dostupných z úplného souboru dat: kofaktorizace nezáporné matice a regularizovaná zobecněná kanonická korelační analýza.

Prognóza pacienta může úzce korelovat s charakteristickým morfologickým fenotypem nádoru na histologické úrovni as tvarem nádoru, který sám o sobě může korelovat se vzorem genové exprese. Z tohoto důvodu budou makroúrovňové simulace růstu s výše uvedeným statistickým modelem doplněny simulacemi s mechanistickými modely na histologické úrovni a na úrovni celého nádoru. Model na histologické úrovni bude kalibrován pomocí experimentů s použitím buněčných linií difuzního velkého B buněčného lymfomu (DLBCL) společně kultivovaných s jinými buňkami mikroprostředí, jako jsou gliové buňky, a s myšími experimenty. Tento model by měl osvětlit mechanismy na buněčné úrovni schopné vysvětlit pozorovanou buněčnou proliferaci a vzor mnohobuněčného uspořádání.