Mathematische Modellierung auf mikro- und makroskopischer Ebene primärer Lymphome des Zentralnervensystems (PCNSL) (LOC-MODEL)

Primäre Lymphome des zentralen Nervensystems (PCNSL) sind extranodale, maligne Non-Hodgkin-Lymphome vom diffusen großzelligen B-Zell-Typ, die auf das ZNS oder die Augen beschränkt sind und keine Anzeichen einer systemischen Ausbreitung aufweisen. PCNSL machen bis zu 1 % aller Lymphome und 3 % der primären Hirntumoren aus. Trotz der jüngsten Fortschritte bei der PCNSL-Behandlung sind die Remissionen nur von kurzer Dauer und das Ergebnis bleibt schlecht, wobei nur eine Minderheit der Langzeitüberlebenden (20 %) vorkommt. Darüber hinaus setzen die Behandlungen Patienten einem hohen Risiko einer Neurotoxizität aus. Obwohl PCNSL ausführlich untersucht wurde, sind die pathogenen Mechanismen, die seinem bemerkenswerten Tropismus und seinem besonderen klinischen Verhalten zugrunde liegen, nicht gut geklärt. Seit 2010 unterstützt das französische Nationale Krebsinstitut (INCa) den Aufbau medizinischer Netzwerke für seltene Krebsarten, darunter PCNSL (LOC-Netzwerk). LOC hat eine nationale klinische Datenbank neu diagnostizierter PCNSL mit einer virtuellen Tumordatenbank zur Durchführung translationaler Studien entwickelt. Darüber hinaus hat LOC mehrere prospektive Studien gestartet, darunter eine klinische Phase-III-Studie (BLOCAGE – PHRC 2014) mit einer erwarteten Stichprobengröße von 300 Patienten zur Durchführung von Zusatzanalysen. Die Modellierung der Therapie und des Ergebnisses des malignen extrazerebralen/systemischen Non-Hodgkin-Lymphoms wurde bereits früher durchgeführt. Aufgrund seiner besonderen anatomischen und immunprivilegierten Mikroumgebung und seines spezifischen therapeutischen Managements ist jedoch eine spezifische Modellierung des PCNSL erforderlich. Interessanterweise ermöglichte eine Modellvorhersage der erwarteten Tumorlast beim Glioblastom, einem weiteren primären Hirntumor, eine personalisierte Beurteilung der Wirksamkeit einer Therapie. Daher könnte eine umfassende mechanistische Sicht der mathematischen Modellierung des PCNSL-Wachstums und des Ansprechens auf die Behandlung verwendet werden, um die PCNSL-Entwicklung besser zu stratifizieren und die besten Behandlungsoptionen vorherzusagen. Aus radiologischer Sicht weisen PCNSL oft ein charakteristisches Erscheinungsbild mit periventrikulären kontrastverstärkenden Läsionen auf. Dies liegt an seiner Hyperzellularität, dem hohen Kern-/Zytoplasma-Verhältnis, der Störung der Blut-Hirn-Schranke und seiner Vorliebe für die periventrikulären und oberflächlichen Regionen, die oft in Kontakt mit der ventrikulären oder meningealen Oberfläche stehen. Interessanterweise deuten einige kleine Studien darauf hin, dass die Integration radiologischer und Hochdurchsatzdaten dazu beitragen würde, die Prognose von PCNSL zu schichten. Darüber hinaus beurteilt die MRT das therapeutische Ansprechen, aber dieser Beurteilung mangelt es an Sensitivität, um nicht verstärkende Läsionen zu erkennen. Radiomics ist ein vielversprechendes neues Paradigma für die Ausweitung der klinischen Bildgebung auf das Zeitalter der molekularen und genomischen Bildgebung. Interessante Ergebnisse mithilfe von MRT und molekularen Phänotypen wurden bei verschiedenen Krebsarten und in jüngster Zeit auch bei Glioblastomen erzielt4. Es gibt jedoch nur wenige Hinweise darauf, dass der molekulare Phänotyp von PCNSL mit bestimmten bildgebenden Morphophänotypen zusammenhängen könnte. Interessanterweise hat unser Team kürzlich einen möglichen molekularradiologischen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von TERT-Promotormutationen und der Lokalisierung von PCNSL im Corpus callosum identifiziert. Darüber hinaus werden wir mithilfe von MRT-Daten (makroskopischen Daten) auch Prädiktoren für MRT-Muster in einem multivariaten Rahmen untersuchen. Wir werden einen linearen Modellierungsansatz entwickeln, der die Assoziation von MRT-Mustern mit einer Reihe potenzieller Prädiktoren misst, einschließlich der Expressionsniveaus auf einem Gen-für-Gen-Basis, Treibermutationen und klinische Variablen. Somatisch erworbene Mutationen und zytogenetische Läsionen werden als vorhanden/nicht vorhanden kodiert. Aufgrund seiner Interpretierbarkeit und etablierten statistischen Methoden wählen wir ein lineares Modell, das es uns ermöglicht, zu testen, welche MRT-Morphologiemuster mit deregulierten Transkripten bei Vorliegen spezifischer Veränderungen verbunden sind, nachdem andere Störfaktoren und andere klinische Variablen sowie gleichzeitig vorhandene Treibermutationen korrigiert wurden. Die Gesamtvarianz in den MRT-Daten wird unter Verwendung von Daten ausgewählter Treibergene untersucht und analysiert. Zytogenetische Läsionen und die relevantesten Hauptkomponenten der MRT-Daten werden in einem Bestrafungsmodell des Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) analysiert. Das optimale Modell maximiert die erklärte Varianz R2.

Wir werden die Prognosegenauigkeit von Überlebensmodellen anhand der C-Statistik von Harrel bewerten, wie sie im Hmisc R-Paket implementiert ist. Diese Statistik misst den Anteil von Patientenpaaren mit übereinstimmenden Risikovorhersagen und Ergebnissen, ähnlich der Fläche unter der Betriebskennlinie des Empfängers. Um die Verzerrung des geschätzten Risikos zu verringern, verwenden wir ein fünffaches Kreuzvalidierungsschema. Darüber hinaus werden wir auch die Überlebensauswirkungen dieser mehrdimensionalen Daten analysieren, indem wir Random Forest als alternativen Ansatz zur Vorhersage des Ergebnisses und zur Messung der Variablenbedeutung verwenden. Diese sind im randomForesetSRC R-Paket implementiert. Die vorläufigen Ergebnisse einer Teilstichprobe von Patienten zeigten, dass die 100-Patienten-Kohorte ausreichen wird, um die Vorhersagewerte der von uns untersuchten Modelle zu erstellen und zu bewerten. Die oben beschriebenen Tools zur Integration mehrerer Quelldatensätze für einen kleinen Teilsatz werden unter Verwendung aller im gesamten Datensatz verfügbaren Variablen skaliert: nicht-negative Matrix-Cofaktorisierung und regulierte verallgemeinerte kanonische Korrelationsanalyse.

Die Patientenprognose kann eng mit einem charakteristischen morphologischen Tumorphänotyp auf histologischer Ebene und mit der Tumorform korrelieren, die wiederum mit dem Genexpressionsmuster korrelieren kann. Aus diesem Grund werden Wachstumssimulationen auf Makroebene mit dem oben genannten statistischen Modell durch Simulationen mit mechanistischen Modellen auf histologischer Ebene und auf der Ebene des gesamten Tumors ergänzt. Das Modell auf histologischer Ebene wird mit Experimenten unter Verwendung diffuser großzelliger B-Zell-Lymphom-Zelllinien (DLBCL), die gemeinsam mit anderen Mikroumgebungszellen wie Gliazellen kultiviert werden, sowie mit Mäuseexperimenten kalibriert. Dieses Modell soll Aufschluss über die Mechanismen auf Zellebene geben, die die beobachtete Zellproliferation und das Muster der multizellulären Anordnung erklären können.