Matemaattinen mallinnus primaaristen keskushermoston lymfoomien mikro- ja makroskooppisella tasolla (PCNSL) (LOC-MODEL)

Primaariset keskushermoston lymfoomat (PCNSL) ovat solmukohtaisia, pahanlaatuisia ei-Hodgkin-lymfoomia, jotka ovat diffuusia suuria B-soluja, jotka rajoittuvat keskushermostoon tai silmiin ilman näyttöä systeemisestä leviämisestä. PCNSL muodostaa jopa 1 % kaikista lymfoomista ja 3 % primaarisista aivokasvaimista. Huolimatta PCNSL-hoidon viimeaikaisesta edistymisestä, remissiot ovat lyhytkestoisia ja lopputulos on edelleen heikko vähemmistöllä pitkäaikaisista eloonjääneistä (20 %). Lisäksi hoidot altistavat potilaat suurelle neurotoksisuuden riskille. Vaikka PCNSL:ää on tutkittu laajasti, sen merkittävän tropismin ja sen erikoisen kliinisen käyttäytymisen taustalla olevia patogeenisiä mekanismeja ei ole hyvin selvitetty. Vuodesta 2010 lähtien Ranskan kansallinen syöpäinstituutti (INCa) on tukenut harvinaisille syöville omistettujen lääketieteellisten verkostojen luomista, mukaan lukien PCNSL (LOC-verkko). LOC on kehittänyt kansallisen kliinisen tietokannan äskettäin diagnosoidusta PCNSL:stä, jossa on virtuaalinen kasvaintietokanta translaatiotutkimuksia varten. Lisäksi LOC on käynnistänyt useita prospektiivisia tutkimuksia, mukaan lukien vaiheen III kliinisen tutkimuksen (BLOCAGE - PHRC 2014), jonka oletettu otoskoko on 300 potilasta lisäanalyysin suorittamista varten. Pahanlaatuisen aivojen ulkopuolisen/systeemisen non-Hodgkin-lymfooman hoidon ja lopputuloksen mallintamista on tehty aiemmin, mutta sen erikoisen anatomisen ja immuunivasteisen mikroympäristön sekä sen spesifisen terapeuttisen hoidon vuoksi PCNSL:n spesifinen mallinnus on tarpeen. Mielenkiintoista on, että glioblastoomassa, toisessa primaarisessa aivokasvaimessa, odotetun kasvainkuorman malliennuste tarjosi yksilöllisen arvion hoidon tehokkuudesta. Siksi kattavaa mekaanista näkemystä PCNSL-kasvun ja hoitovasteen matemaattisesta mallintamisesta voitaisiin käyttää PCNSL-evoluution osoittamiseen ja parhaiden hoitovaihtoehtojen ennustamiseen. Radiologisesta näkökulmasta PCNSL:llä on usein tyypillinen esitys, jossa on periventrikulaarisia kontrastia lisääviä vaurioita. Tämä johtuu sen hypersellulaarisuudesta, korkeasta tuma/sytoplasmasuhteesta, veri-aivoesteen hajoamisesta ja sen taipumuksesta periventrikulaarisiin ja pinnallisiin alueisiin, jotka ovat usein kosketuksissa kammion tai aivokalvon pintaan. Mielenkiintoista on, että jotkin pienet tutkimukset viittaavat siihen, että radiologisten ja korkean suorituskyvyn tietojen integrointi auttaisi osittamaan PCNSL:n ennusteen. Lisäksi MRI arvioi terapeuttista vastetta, mutta tämä arviointi ei ole herkkyys havaitsemaan ei-tehostavia vaurioita. Radiomiikka on lupaava uusi paradigma kliinisen kuvantamisen laajentamiseksi molekyyli- ja genomikuvauksen aikakauteen. Mielenkiintoisia tuloksia käyttämällä MRI:tä ja molekyylifenotyyppejä on saatu erilaisissa syövissä ja aivan hiljattain glioblastoomissa4. On kuitenkin vain joitain todisteita siitä, että PCNSL:n molekyylifenotyyppi voisi liittyä joihinkin tiettyihin kuvantamismorfofenotyyppeihin. Mielenkiintoista on, että tiimimme on äskettäin tunnistanut mahdollisen molekyyli-radiologisen yhteyden TERT-promoottorimutaatioiden esiintymisen ja PCNSL:n lokalisoinnin välillä corpus callosumissa. Lisäksi käyttämällä MRI-tietoja (makroskooppisia tietoja) käytetään myös MRI-kuvioiden ennustajien tutkimiseen monimuuttujakehyksessä, kehitämme lineaarisen mallinnusmenetelmän, joka mittaa MRI-kuvioiden yhteyttä useisiin mahdollisiin ennustajiin, mukaan lukien ilmentymistasot geeni geeniltä, ​​kuljettajamutaatiot ja kliiniset muuttujat. Somaattisesti hankittu mutaatio ja sytogeneettinen leesio koodataan olevan olemassa/ei ole. Valitsemme lineaarisen mallin sen tulkittavuuden ja vakiintuneiden tilastollisten menetelmien vuoksi, jotta voimme testata, mitkä MRI-morfologiset kuviot liittyvät dereguloituihin transkripteihin spesifisten muutosten läsnä ollessa korjattuamme muut hämmentävät tekijät ja muut kliiniset muuttujat ja rinnakkaiset kuljettajamutaatiot. MRI-tietojen kokonaisvarianssia tutkitaan ja dissektoidaan käyttämällä valituista kuljettajageeneistä saatuja tietoja, sytogeneettinen leesio ja MRI-tietojen tärkeimmät pääkomponentit analysoidaan LASSO:n (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) rankaisemalla mallilla. Optimaalinen malli maksimoi selitetyn varianssin R2.

Arvioimme eloonjäämismallien ennustetarkkuutta käyttämällä Harrelin C-tilastoa, joka on toteutettu Hmisc R -paketissa. Tämä tilasto mittaa potilasparien osuutta, joilla riskiennusteet ovat yhtäpitäviä, ja lopputulos samalla tavalla kuin vastaanottimen toimintakäyrän alla oleva alue. Arvioidun riskin harhan vähentämiseksi käytämme viisinkertaista ristiinvalidointijärjestelmää. Lisäksi analysoimme myös tämän moniulotteisen datan eloonjäämisvaikutuksia käyttämällä satunnaista metsää vaihtoehtoisena lähestymistavana tulosten ennustamiseen ja muuttuvan tärkeyden mittaamiseen. Nämä on toteutettu randomForesetSRC R -paketissa. potilasalanäytteestä saadut alustavat tulokset osoittivat, että 100 potilaskohortti riittää rakentamaan ja arvioimaan tutkimiemme mallien ennustearvoja. Työkaluja, joilla integroidaan yllä kuvattu useiden lähteiden tietojoukko pienelle osajoukolle, skaalataan käyttämällä kaikkia muuttujia, jotka ovat saatavilla täydellisestä tietojoukosta: ei-negatiivinen matriisi-kofaktorointi ja laillistettu yleinen kanoninen korrelaatioanalyysi.

Potilaan ennuste voi korreloida tiukasti tyypillisen morfologisen kasvaimen fenotyypin kanssa histologisella tasolla ja kasvaimen muodon kanssa, joka itse voi korreloida geenin ilmentymismallin kanssa. Tästä syystä makrotason kasvusimulaatioita yllä olevalla tilastollisella mallilla täydennetään simulaatioilla mekanistisilla malleilla histologisella tasolla ja koko kasvaimen tasolla. Histologisen tason malli kalibroidaan kokeilla, joissa käytetään diffuusia suuria B-solulymfooma (DLBCL) -solulinjoja, joita viljellään yhdessä muiden mikroympäristösolujen, kuten gliasolujen, kanssa, ja hiiren kokeilla. Tämän mallin tulee valaista solutason mekanismeja, jotka pystyvät selittämään havaitun solujen lisääntymisen ja monisoluisen järjestyksen.