Математическое моделирование на микро- и макроскопическом уровне первичных лимфом центральной нервной системы (PCNSL) (LOC-MODEL)

Первичные лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС) представляют собой экстранодальные злокачественные неходжкинские лимфомы диффузного крупноклеточного В-клеточного типа, ограниченные ЦНС или глазами без признаков системного распространения. На ПЦНС приходится до 1% всех лимфом и 3% первичных опухолей головного мозга. Несмотря на недавний прогресс в лечении ПЦНС, ремиссии непродолжительны, а исходы остаются неудовлетворительными с меньшинством выживших в течение длительного времени (20%). Кроме того, лечение подвергает пациентов высокому риску нейротоксичности. Несмотря на то, что ПКЦНС широко изучена, патогенетические механизмы, лежащие в основе ее замечательного тропизма и ее специфического клинического поведения, изучены недостаточно. С 2010 года Французский национальный институт рака (INCa) поддерживает создание медицинских сетей, занимающихся редкими видами рака, включая PCNSL (сеть LOC). LOC разработала национальную клиническую базу данных впервые диагностированных ПЛЦНС с виртуальной базой данных опухолей для проведения поступательных исследований. Кроме того, LOC запустил несколько проспективных исследований, в том числе клиническое исследование III фазы (BLOCAGE — PHRC 2014) с ожидаемым размером выборки 300 пациентов для проведения вспомогательного анализа. Моделирование терапии и исходов злокачественной экстрацеребральной/системной неходжкинской лимфомы ранее проводилось, однако из-за ее специфического анатомического и иммунопривилегированного микроокружения, а также ее специфического терапевтического лечения требуется специфическое моделирование PCNSL. Интересно, что при глиобластоме, еще одной первичной опухоли головного мозга, модельный прогноз ожидаемой опухолевой массы обеспечивал персонифицированную оценку эффективности терапии. Таким образом, всестороннее механистическое представление о математическом моделировании роста ПЛЦНС и реакции на лечение может быть использовано для лучшей стратификации эволюции ПЛЦНС и прогнозирования наилучших вариантов лечения. С рентгенологической точки зрения ПЛЦНС часто проявляются характерными перивентрикулярными поражениями, усиливающими контраст. Это связано с его гиперклеточностью, высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, нарушением гематоэнцефалического барьера и склонностью к перивентрикулярным и поверхностным областям, часто контактирующим с желудочковой или менингеальной поверхностью. Интересно, что некоторые небольшие исследования предполагают, что интеграция рентгенологических данных и высокопроизводительных данных поможет стратифицировать прогноз ПЦНС. Кроме того, МРТ оценивает терапевтический ответ, но этой оценке не хватает чувствительности для обнаружения неусиленных поражений. Радиомика — это многообещающая новая парадигма для расширения клинической визуализации до эры молекулярной и геномной визуализации. Интересные результаты с использованием МРТ и молекулярных фенотипов были получены при различных видах рака и совсем недавно при глиобластомах4. Однако есть лишь некоторые данные, свидетельствующие о том, что молекулярный фенотип PCNSL может быть связан с некоторыми конкретными визуализирующими морфофенотипами. Интересно, что наша команда недавно выявила потенциальную молекулярно-радиологическую связь между наличием мутаций промотора TERT и локализацией PCNSL в мозолистом теле. Кроме того, использование данных МРТ (макроскопических данных) также будет использоваться для изучения предикторов паттернов МРТ в многофакторной структуре. Мы разработаем подход к линейному моделированию, который измеряет связь паттернов МРТ с рядом потенциальных предикторов, включая уровни экспрессии на ген за геном, драйверные мутации и клинические переменные. Соматически приобретенная мутация и цитогенетическое повреждение будут кодироваться как присутствующие/отсутствующие. Мы выбираем линейную модель из-за ее интерпретируемости и установленных статистических методов, что позволяет нам проверить, какие морфологические паттерны МРТ связаны с дерегулированными транскриптами при наличии специфических изменений после поправки на другие смешанные факторы и другие клинические переменные и сосуществующие драйверные мутации. Общая дисперсия данных МРТ будет изучена и проанализирована с использованием данных по выбранным генам-драйверам, цитогенетическим повреждениям и наиболее важным основным компонентам данных МРТ будут проанализированы в модели с наименьшим абсолютным сокращением и оператором отбора (LASSO). Оптимальная модель максимизирует объясненную дисперсию R2.

Мы оценим точность прогноза моделей выживания, используя статистику Харрела C, реализованную в пакете Hmisc R. Этот статистический показатель измеряет долю пар пациентов с согласованными прогнозами риска и исхода аналогично площади под кривой рабочей характеристики приемника. Чтобы уменьшить погрешность оцениваемого риска, мы будем использовать пятикратную схему перекрестной проверки. Кроме того, мы также проанализируем влияние этих многомерных данных на выживание, используя случайный лес в качестве альтернативного подхода для прогнозирования результатов и измерения важности переменных. Они реализованы в R-пакете randomForesetSRC. предварительные результаты, полученные на подвыборке пациентов, показали, что когорты из 100 пациентов будет достаточно для построения и оценки прогностических значений моделей, которые мы будем изучать. Инструменты для интеграции набора данных из нескольких источников, описанные выше для небольшого подмножества, будут расширены с использованием всех переменных, доступных из полного набора данных: кофакторизация неотрицательной матрицы и регуляризованный обобщенный канонический корреляционный анализ.

Прогноз пациента может тесно коррелировать с характерным морфологическим фенотипом опухоли на гистологическом уровне и с формой опухоли, которая сама по себе может коррелировать с характером экспрессии генов. По этой причине моделирование роста на макроуровне с помощью вышеуказанной статистической модели будет дополнено моделированием с механистическими моделями на гистологическом уровне и на уровне всей опухоли. Модель на гистологическом уровне будет откалибрована с помощью экспериментов с использованием клеточных линий диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), совместно культивируемых с другими клетками микроокружения, такими как глиальные клетки, и с экспериментами на мышах. Эта модель должна пролить свет на механизмы на клеточном уровне, способные объяснить наблюдаемую пролиферацию клеток и паттерн многоклеточной организации.