難治性CMLおよびPh + ALLの被験者におけるHQP1351の研究

包含基準:

• HQP1351 単剤療法の場合、患者は、T315I 変異の有無にかかわらず、任意のフェーズ (CP、AP、または任意の表現型の BP) または Ph+ ALL の CML を持っている必要があります。
• コホート D の場合、Ph+ BCP ALL または CML LBP の患者は、最適な支持療法にもかかわらず、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブなどの少なくとも 1 つの第 2 世代以降の TKI に対して耐性または不耐性でなければなりません。

• HQP1351単独療法のみ: ポナチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、およびアシミニブを含む少なくとも2つのTKIで以前に治療され、耐性または不耐性を発症した。 T315I 変異を有する患者の場合、治療前の TKI の数に制限はありません。

  1. 第一選択の TKI 治療に対する耐性の定義は、European Leukemia Net (ELN) の推奨事項を参照しています。 CP、AP、BP、および Ph+ ALL の患者の定義は同じであり、一次治療が不耐性のために変更された場合、二次治療にも適用されます。 患者は少なくとも 1 つの基準を満たす必要があります。

     1. 治療開始から 3 か月後: 非完全血液学的反応 (CHR) および/または Ph+ >95%
     2. 治療開始から 6 か月後: BCR-ABL1 > 10% および/または Ph+ > 35%
     3. 治療開始から 12 か月後: BCR-ABL1 > 1% および/または Ph+ > 0%
     4. その後、および治療開始後の任意の時点で: CHR の喪失、または完全な細胞遺伝学的奏効 (CCyR) の喪失、または主要な分子反応 (MMR) の喪失の確認 (2 つの連続した検査で、うち 1 つが BCR-ABL1転写産物レベル ≥1%)、変異、Ph+ 細胞のクローン染色体異常 (CCA/Ph+)

  2. セカンドラインの TKI 治療に対する耐性の定義

     a) CML CP 患者の場合: 患者は、以下の少なくとも 1 つの基準を満たす必要があります。

     i.) 治療開始から 3 か月後: CHR または Ph+ >95% または新しい突然変異がない

     ii.) 治療開始から 6 か月後: BCR-ABL1 > 10% および/または Ph+ > 65% および/または新しい変異

     iii.) 治療開始から 12 か月後: BCR-ABL1 > 1% および/または Ph+ > 35% および/または新しい変異

     iv.) その後、および治療開始後の任意の時点で: CHR の喪失または CCyR の喪失、新しい突然変異、MMR の喪失の確認 (2 つの連続した検査で、うち 1 つは BCR-ABL1 転写レベルが 1% 以上)、クローン染色体Ph+細胞の異常 (CCA/Ph+)

     b) CML AP 患者の場合: 患者は、次の少なくとも 1 つの基準を満たさなければなりません。

     i.) 治療開始から 3 か月後: 主要な血液学的反応 (MaHR) を達成できなかった

     ii.) 治療開始後の任意の時点で、少なくとも 4 週間の間隔を空けた少なくとも 2 回の連続分析で確認された MaHR の消失

     iii.) 治療開始後の任意の時点で、MaHRの非存在下での新しいBCR-ABLキナーゼドメイン変異の発生

     c) CML BP および Ph+ ALL 患者の場合: 患者は、以下の少なくとも 1 つの基準を満たす必要があります。

     i) 治療開始から 1 か月後: MaHR を達成できなかった

     ii) 治療開始後の任意の時点で、少なくとも 1 週間の間隔を空けた少なくとも 2 回の連続分析で確認された MaHR の消失

     iii) 治療開始後の任意の時点で、MaHR の非存在下での新しい BCR-ABL キナーゼドメイン変異の発生

  3. TKI に対する不耐性は、次のように定義されます。

     1. 非血液学的 AE: TKI 治療中にグレード 3 または 4 の毒性を示す患者、または持続的なグレード 2 の毒性を示す患者
     2. 血液学的 AE: TKI 治療中にグレード 3 または 4 の毒性があり、CP 患者の場合は CCyR、AP/BP または Ph+ ALL 患者の場合は MaHR がない場合の用量調整を含め、最適な管理後に無反応の後に再発する患者
• -研究関連の活動を開始する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する患者
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2
• 最低余命3ヶ月以上

• 以下に定義する適切な臓器機能を有する患者：

  1. クレアチニン < 2 × 正常上限 (ULN);または、クレアチニン > 2 × ULN、24 時間糸球体濾過率 (GFR) ≥ 30 mL/分 (Cockcroft-Gault)
  2. 血清アルブミン≧3.0g/dL
  3. 総ビリルビン < 1.5 × ULN
  4. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST [血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT [血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）]）施設のULNが3倍未満（白血病を伴う肝臓の場合はULNが5倍未満）
  5. -血清アミラーゼおよびリパーゼ≤1.5×ULN
  6. -プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN
• 心機能：左心室駆出率（LVEF）> 50%
• スクリーニング心電図（ECG）評価で補正された正常なQT間隔フリデリシア（QTcF）間隔：男性≤450ms、女性≤470ms
• 出産の可能性のある女性の場合、登録前に妊娠検査が陰性であることを確認する必要があります。 また、出産の可能性がある適格な女性および男性の患者は、この研究への参加を通じて、性的パートナーと効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• -治験責任医師の意見では、治験手順を遵守する能力

除外基準:

• -5半減期またはHQP1351の最初の投与前の7日以内のいずれか短い方、またはその他の理由によりCTCAE v5.0グレード0〜1に回復しなかった有害事象（AE）（脱毛症および色素沈着を除く）内にTKI療法を受けた治療

• 以下のような他の治療を受けました：

  1. CP および AP 患者の場合、HQP1351 の初回投与前 24 時間以内にヒドロキシ尿素またはアナグレリドを投与されました。または、HQP1351の初回投与前14日以内のインターフェロン、免疫療法またはシタラビン;または、他の放射線療法、細胞傷害性化学療法、または治験療法 HQP1351の最初の投与を受ける前の28日以内
  2. -BP患者の場合、HQP1351の最初の投与前の7日以内に化学療法を受けました
  3. Ph+ ALL 患者の場合、HQP1351 の初回投与前 24 時間以内にコルチコステロイドを投与された、または HQP1351 の初回投与前 7 日以内に化学療法を受けた
  4. -現在、HQP1351と相互作用する可能性のある薬による治療を受けている患者
  5. HQP1351で治療された患者
  6. 短期間のステロイド以外に免疫抑制療法が必要な患者
• -研究薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害
• コントロールされていない高血圧（HBP）（つまり、血圧> 140 / 90mmHg）を含む心血管疾患の患者; または、QT間隔の延長を引き起こす可能性のある薬を服用しています。 HBP が十分に管理されている患者は、含まれていると見なすことができます。 (「十分に管理された HBP」は、次のように定義されます。降圧治療により、HBP は ≤ 140/90mmHg になる可能性があります)。 3 つ以上の降圧薬を必要とする人は、医療モニターと話し合う必要があります。

• 臨床的に重要な、制御されていない、または活動性の心血管疾患がある。具体的には以下を含むが、これらに限定されない:

  1. -6か月以内の心筋梗塞（MI）または3か月以内の不安定狭心症の病歴
  2. -1年以内の脳血管障害、または3か月以内の一過性脳虚血発作（TIA）の病歴
  3. -6か月以内の内臓梗塞を含む末梢血管梗塞の病歴
  4. -登録前6か月以内のうっ血性心不全（CHF）（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスIIIまたはIV）、または左心室駆出率（LVEF）が正常の下限未満、現地の制度基準に従って、6か月以内入学まで
  5. -臨床的に重要な（治療する医師によって決定される）心房性不整脈の病歴または心室性不整脈の病歴
  6. -登録前3か月以内の深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症。 静脈血栓塞栓症を経験した患者は、最適な介入で状態が十分に制御されている場合にのみ適格とされます (担当医によって決定されます)。 継続的な予防的抗凝固療法は許容されます。
  7. 6 か月以内に心臓バイパスを含む血行再建術を受け、過去 3 か月以内にステント留置術を受けた患者は除外する必要があります。
• -自家または同種異系幹細胞移植の病歴がある、またはアクティブな移植片対宿主病（GVHD）、またはインフォームドコンセント日の最近6か月前のアクティブな免疫抑制またはインフォームドコンセントの最近6か月間のアクティブな免疫抑制
• CCyRを有するCML CP患者
• CMLまたはPh+ ALLとは無関係の重大な出血性疾患を有する患者
• -研究に参加する前の4週間以内に大手術を受けた患者、またはそのような手術の副作用から回復していない患者 治験責任医師が登録に適切でないと考える
• -細胞学的に確認された中枢神経系（CNS）の関与（無症候性の場合、最初の治療の前に髄液検査は必要ありません）
• -研究登録から1年以内に別の原発性悪性腫瘍を有する患者。 非黒色腫皮膚がんまたはあらゆるタイプの上皮内がんの患者は、完全切除を受けており、研究登録時に無病と見なされている場合、除外されません。
• -免疫不全ウイルス（HIV）またはHIV抗体陽性、B型肝炎ウイルス（HBV）またはHBsAg陽性、C型肝炎ウイルス（HCV）の既知の病歴を含む、進行中または活動中の感染がある。 HCV 抗体が陽性の患者は、HCV ウイルス量が検出不能である必要があります。
• 現在陽性のスワブを呈している COVID-19 患者
• HbA1C 値が 7.5% を超えると定義される糖尿病のコントロールが不十分な患者。 既存の十分に管理された糖尿病の患者は除外されません。
• -治験薬の成分に対する既知のアレルギー
• 妊娠中または授乳中
• -治験責任医師または医療モニターの意見によれば、患者の安全を構成する、または治験薬の安全性と有効性の評価を妨げる状態または病気を有する患者