Untersuchung von HQP1351 bei Patienten mit refraktärer CML und Ph+ ALL

Einschlusskriterien:

• Für die HQP1351-Monotherapie müssen die Patienten CML in jeder Phase (CP, AP oder BP jeden Phänotyps) oder Ph+ ALL mit oder ohne T315I-Mutation haben
• Für Kohorte D müssen Patienten mit Ph+ BCP ALL oder CML LBP trotz optimaler unterstützender Behandlung gegenüber mindestens einem TKI der zweiten oder späteren Generation, wie Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Ponatinib, resistent oder intolerant sein

• Nur für HQP1351-Monotherapie: Vorher mit mindestens zwei TKIs, einschließlich Ponatinib, Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Asciminib, behandelt worden sein und eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber diesen entwickelt haben. Bei Patienten mit einer T315I-Mutation ist die Anzahl der vorbehandelten TKIs nicht beschränkt.

  1. Die Definition der Resistenz gegen eine TKI-Erstlinienbehandlung bezieht sich auf die Empfehlungen des European Leukemia Net (ELN). Die Definitionen sind für Patienten mit CP, AP, BP und Ph+ ALL gleich und gelten auch für die Zweitlinienbehandlung, wenn die Erstlinienbehandlung wegen Unverträglichkeit geändert wurde. Die Patienten müssen mindestens ein Kriterium erfüllen:

     1. Drei Monate nach Therapiebeginn: unvollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) und/oder Ph+ > 95 %
     2. Sechs Monate nach Therapiebeginn: BCR-ABL1 > 10 % und/oder Ph+ > 35 %
     3. Zwölf Monate nach Therapiebeginn: BCR-ABL1 > 1 % und/oder Ph+ > 0 %
     4. Dann und zu jedem Zeitpunkt nach Therapiebeginn: Verlust der CHR oder Verlust der kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) oder bestätigter Verlust der molekularen Remission (MMR) (In 2 aufeinanderfolgenden Tests, davon einer mit einem BCR-ABL1 Transkriptspiegel ≥1 %), Mutationen, klonale Chromosomenanomalien in Ph+-Zellen (CCA/Ph+)

  2. Die Definition der Resistenz gegen eine Zweitlinien-TKI-Behandlung

     a) Für CML-CP-Patienten: Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

     i.) Drei Monate nach Therapiebeginn: Keine CHR oder Ph+ > 95 % oder neue Mutationen

     ii.) Sechs Monate nach Therapiebeginn: BCR-ABL1 > 10 % und/oder Ph+ > 65 % und/oder neue Mutationen

     iii.) Zwölf Monate nach Therapiebeginn: BCR-ABL1 > 1 % und/oder Ph+ > 35 % und/oder neue Mutationen

     iv.) Dann und jederzeit nach Beginn der Therapie: Verlust von CHR oder CCyR, neue Mutationen, bestätigter Verlust von MMR (in 2 aufeinanderfolgenden Tests, davon einer mit einem BCR-ABL1-Transkriptspiegel ≥ 1 %), klonale Chromosomen Anomalien in Ph+-Zellen (CCA/Ph+)

     b) Für CML AP-Patienten: Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

     i.) Drei Monate nach Therapiebeginn: Ausbleiben eines deutlichen hämatologischen Ansprechens (MaHR)

     ii.) Zu jedem Zeitpunkt nach Therapiebeginn der Verlust einer MaHR, bestätigt in mindestens 2 aufeinanderfolgenden Analysen im Abstand von mindestens 4 Wochen

     iii.) Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der Therapie die Entwicklung neuer BCR-ABL-Kinasedomänenmutationen in Abwesenheit einer MaHR

     c) Patienten mit CML BP und Ph+ ALL: Die Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

     i) Einen Monat nach Therapiebeginn: Nichterreichen einer MaHR

     ii) Zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Beginn der Therapie der Verlust einer MaHR, bestätigt in mindestens 2 aufeinanderfolgenden Analysen mit einem Abstand von mindestens 1 Woche

     iii) Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der Therapie die Entwicklung neuer BCR-ABL-Kinasedomänenmutationen in Abwesenheit eines MaHR

  3. Intoleranz gegenüber TKIs ist definiert als:

     1. Nicht-hämatologische UE: Patienten mit Toxizität Grad 3 oder 4 während der TKI-Behandlung oder mit anhaltender Toxizität Grad 2, die nicht auf ein optimales Management ansprechen, einschließlich Dosisanpassungen in Ermangelung einer CCyR für CP-Patienten oder MaHR für AP/BP- oder Ph+ ALL-Patienten
     2. Hämatologische UEs: Patienten mit Toxizität 3. oder 4. Grades während der TKI-Behandlung, die nach Nichtansprechen nach optimaler Behandlung wiederkehren, einschließlich Dosisanpassungen in Abwesenheit einer CCyR für CP-Patienten oder MaHR für AP/BP- oder Ph+ ALL-Patienten
• Patienten, die vor Beginn studienbezogener Aktivitäten eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Mindestlebenserwartung von 3 Monaten oder mehr

• Patienten mit angemessener Organfunktion wie unten definiert:

  1. Kreatinin < 2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder Kreatinin > 2 × ULN, mit glomerulärer Filtrationsrate (GFR) über 24 h ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  2. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl
  3. Gesamtbilirubin < 1,5 × ULN
  4. Aspartat-Aminotransferase (AST [Serum Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)]) und Alanin-Aminotransferase (ALT [Serum Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)]) < 3 × ULN für die Einrichtung (< 5 × ULN bei Leberbeteiligung mit Leukämie)
  5. Serumamylase und -lipase ≤ 1,5 × ULN
  6. Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN
• Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %
• Normales QT-Intervall, korrigiertes Fridericia (QTcF)-Intervall bei Screening-Elektrokardiogramm (EKG)-Auswertung: männlich ≤ 450 ms, weiblich ≤ 470 ms
• Für Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Einschreibung ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Und die geeigneten weiblichen und männlichen Patienten im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, während der gesamten Teilnahme an dieser Studie eine wirksame Form der Empfängnisverhütung mit ihren Sexualpartnern anzuwenden
• Fähigkeit zur Einhaltung der Studienverfahren nach Ansicht des Ermittlers

Ausschlusskriterien:

• Erhaltene TKI-Therapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor der ersten Dosis von HQP1351, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, oder irgendwelche unerwünschten Ereignisse (AEs) (außer Alopezie und Pigmentierung), die sich aufgrund eines anderen nicht auf CTCAE v5.0 Grad 0-1 erholt haben Behandlungen

• Erhaltene andere Therapien wie folgt:

  1. Für CP- und AP-Patienten, die innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von HQP1351 Hydroxyharnstoff oder Anagrelid erhielten; oder Interferon, Immuntherapie oder Cytarabin innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von HQP1351; oder jede andere Strahlentherapie, zytotoxische Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von HQP1351
  2. Für BP-Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von HQP1351 eine Chemotherapie erhalten haben
  3. Patienten mit Ph+ ALL, die innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von HQP1351 Kortikosteroide oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von HQP1351 eine Chemotherapie erhalten haben
  4. Patienten, die derzeit mit einem Medikament behandelt werden, das möglicherweise mit HQP1351 interagiert
  5. Patienten, die mit HQP1351 behandelt wurden
  6. Patienten, die eine andere immunsuppressive Therapie als kurzzeitige Steroide benötigen
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann
• Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich unkontrolliertem Bluthochdruck (HBP) (d. h. Blutdruck > 140/90 mmHg); oder Einnahme von Medikamenten, die eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen können. Patienten mit gut kontrolliertem HBP können als eingeschlossen angesehen werden. („gut kontrollierter HBP“ ist definiert als: HBP kann bei blutdrucksenkender Behandlung ≤ 140/90 mmHg sein). Diejenigen, die 3 oder mehr blutdrucksenkende Medikamente benötigen, sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.

• Haben Sie eine klinisch signifikante, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Jegliche Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten oder instabiler Angina innerhalb von 3 Monaten
  2. Jede Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls innerhalb von 1 Jahr oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) innerhalb von 3 Monaten
  3. Jeglicher peripherer Gefäßinfarkt in der Anamnese, einschließlich viszeraler Infarkt innerhalb von 6 Monaten
  4. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) weniger als die untere Grenze des Normalwerts gemäß lokalen institutionellen Standards innerhalb von 6 Monaten vor zur Immatrikulation
  5. Klinisch signifikante (vom behandelnden Arzt festgestellte) atriale Arrhythmie in der Vorgeschichte oder ventrikuläre Arrhythmie in der Vorgeschichte
  6. Venöse Thromboembolie, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung. Patienten, bei denen ein venöses thromboembolisches Ereignis aufgetreten ist, sollten nur in Frage kommen, wenn der Zustand durch optimale Intervention (wie vom behandelnden Arzt festgelegt) gut kontrolliert ist. Eine fortgesetzte prophylaktische Antikoagulation ist akzeptabel.
  7. Patienten mit Revaskularisierungsverfahren einschließlich Herzbypass innerhalb der letzten 6 Monate und Stenting innerhalb der letzten 3 Monate sollten ausgeschlossen werden.
• Vorgeschichte einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation oder mit aktiver Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) oder aktiver Immunsuppression in den letzten 6 Monaten vor dem Datum der Einverständniserklärung oder aktiver Immunsuppression in den letzten 6 Monaten vor dem Datum der Einverständniserklärung
• CML-CP-Patienten mit CCyR
• Patienten mit einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu CML oder Ph+ ALL
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt einer größeren Operation unterzogen haben oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Operation erholt haben, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht für die Aufnahme geeignet sind
• Zytologisch bestätigte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) (falls asymptomatisch, ist eine Untersuchung der Rückenmarksflüssigkeit vor der ersten Behandlung nicht erforderlich)
• Patienten mit einer anderen primären Malignität innerhalb von 1 Jahr nach Studieneintritt. Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben und zum Zeitpunkt des Studieneintritts als krankheitsfrei gelten.
• Andauernde oder aktive Infektion haben, einschließlich bekannter Vorgeschichte von Immundefizienzvirus (HIV) oder HIV-Antikörper-positiv, Hepatitis-B-Virus (HBV) oder HBsAg-positiv, Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit positiven HCV-Antikörpern müssen eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen.
• Patienten mit COVID-19, die sich jetzt mit einem positiven Abstrich vorstellen
• Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes, definiert als HbA1C-Werte > 7,5 %. Patienten mit vorbestehendem, gut eingestelltem Diabetes sind nicht ausgeschlossen.
• Bekannte Allergie gegen Bestandteile des Studienmedikaments
• Schwanger oder stillend
• Patienten mit Zuständen oder Krankheiten, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors die Patientensicherheit beeinträchtigen oder die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen würden