Studie van HQP1351 bij proefpersonen met refractaire CML en Ph+ ALL

Inclusiecriteria:

• Voor HQP1351-monotherapie moeten patiënten CML hebben in elke fase (CP, AP of BP van elk fenotype) of Ph+ ALL, met of zonder T315I-mutatie
• Voor cohort D moeten patiënten met Ph+ BCP ALL of CML LBP resistent of intolerant zijn voor ten minste één TKI van de tweede of latere generatie, zoals dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib, ondanks optimale ondersteunende zorg

• Alleen voor HQP1351-monotherapie: Eerder behandeld zijn met en resistentie of intolerantie hebben ontwikkeld voor ten minste twee TKI's, waaronder ponatinib, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en asciminib. Voor patiënten met een T315I-mutatie is het aantal voorbehandelde TKI's niet beperkt.

  1. De definitie van resistentie tegen eerstelijns TKI-behandeling verwijst naar aanbevelingen van het European Leukemia Net (ELN). De definities zijn dezelfde voor patiënten in CP, AP, BP en Ph+ ALL, en zijn ook van toepassing op tweedelijnsbehandeling, wanneer eerstelijnsbehandeling werd gewijzigd wegens intolerantie. De patiënten moeten aan minimaal één criterium voldoen:

     1. Drie maanden na de start van de therapie: niet-complete hematologische respons (CHR) en/of Ph+ >95%
     2. Zes maanden na aanvang van de therapie: BCR-ABL1>10% en/of Ph+ >35%
     3. Twaalf maanden na aanvang van de therapie: BCR-ABL1>1% en/of Ph+ >0%
     4. Daarna, en op elk moment na de start van de therapie: Verlies van CHR, of verlies van volledige cytogenetische respons (CCyR), of bevestigd verlies van major moleculaire respons (MMR) (in 2 opeenvolgende tests, waarvan één met een BCR-ABL1 transcriptieniveau ≥1%), mutaties, klonale chromosoomafwijkingen in Ph+-cellen (CCA/Ph+)

  2. De definitie van weerstand tegen tweedelijns TKI-behandeling

     a) Voor CML CP-patiënten: de patiënten moeten aan ten minste één criterium voldoen:

     i.) Drie maanden na de start van de therapie: Geen CHR of Ph+ >95% of nieuwe mutaties

     ii.) Zes maanden na aanvang van de therapie: BCR-ABL1>10% en/of Ph+ >65% en/of nieuwe mutaties

     iii.) Twaalf maanden na de start van de therapie: BCR-ABL1>1% en/of Ph+ >35% en/of nieuwe mutaties

     iv.) Daarna en op elk moment na de start van de therapie: verlies van CHR of verlies van CCyR, nieuwe mutaties, bevestigd verlies van MMR (in 2 opeenvolgende tests, waarvan één met een BCR-ABL1-transcriptniveau ≥1%), klonaal chromosoom afwijkingen in Ph+ cellen (CCA/Ph+)

     b) Voor CML AP-patiënten: de patiënten moeten aan ten minste één criterium voldoen:

     i.) Drie maanden na de start van de therapie: het niet bereiken van een majeure hematologische respons (MaHR)

     ii.) Op elk moment na de start van de therapie, het verlies van een MaHR, bevestigd in ten minste 2 opeenvolgende analyses met een tussenpoos van ten minste 4 weken

     iii.) Op elk moment na de start van de therapie, de ontwikkeling van nieuwe BCR-ABL-kinasedomeinmutaties bij afwezigheid van een MaHR

     c) Voor CML BP- en Ph+ ALL-patiënten: de patiënten moeten aan ten minste één criterium voldoen:

     i) Een maand na de start van de therapie: het niet behalen van een MaHR

     ii) Op enig moment na de start van de therapie, het verlies van een MaHR, bevestigd in ten minste 2 opeenvolgende analyses met een tussenpoos van ten minste 1 week

     iii) Op elk moment na de start van de therapie, de ontwikkeling van nieuwe BCR-ABL-kinasedomeinmutaties bij afwezigheid van een MaHR

  3. Intolerantie voor TKI's wordt gedefinieerd als:

     1. Niet-hematologische bijwerkingen: patiënten met graad 3 of 4 toxiciteit tijdens TKI-behandeling, of met aanhoudende graad 2 toxiciteit, die niet reageren op optimale behandeling, inclusief dosisaanpassingen bij afwezigheid van een CCyR voor CP-patiënten of MaHR voor AP/BP- of Ph+ ALL-patiënten
     2. Hematologische bijwerkingen: patiënten met graad 3 of 4 toxiciteit tijdens TKI-behandeling, d.w.z. recidiverend na niet-reagerend na optimaal beheer, inclusief dosisaanpassingen bij afwezigheid van een CCyR voor CP-patiënten of MaHR voor AP/BP- of Ph+ ALL-patiënten
• Patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming geven vóór aanvang van studiegerelateerde activiteiten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤2
• Minimale levensverwachting van 3 maanden of meer

• Patiënten met een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Creatinine < 2 × bovengrens van normaal (ULN); of, creatinine > 2 × ULN, met 24-uurs glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  2. Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl
  3. Totaal bilirubine < 1,5 × ULN
  4. Aspartaataminotransferase (AST [serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)]) en alanineaminotransferase (ALT [serumglutamaat-pyruvaattransaminase (SGPT)]) < 3 × ULN voor instelling (<5×ULN als leverbetrokkenheid bij leukemie)
  5. Serumamylase en lipase ≤ 1,5 × ULN
  6. Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN
• Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 50%
• Normaal QT-interval gecorrigeerd Fridericia (QTcF)-interval bij screening elektrocardiogram (ECG)-evaluatie: man ≤450 ms, vrouw ≤470 ms
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een negatieve zwangerschapstest worden vastgesteld voordat ze worden ingeschreven. En de in aanmerking komende vrouwelijke en mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners tijdens deelname aan dit onderzoek
• Vaardigheid om te voldoen aan studieprocedures, naar het oordeel van de Onderzoeker

Uitsluitingscriteria:

• TKI-therapie ontvangen binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis HQP1351, welke korter is, of eventuele bijwerkingen (AE's) (behalve alopecia en pigmentatie) niet hersteld tot CTCAE v5.0 graad 0-1 vanwege een andere behandelingen

• Kreeg andere therapieën als volgt:

  1. CP- en AP-patiënten kregen hydroxyurea of ​​anagrelide binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis HQP1351; of interferon, immunotherapie of cytarabine binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis HQP1351; of enige andere radiotherapie, cytotoxische chemotherapie of onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis HQP1351
  2. Voor BP-patiënten kregen chemotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis HQP1351
  3. Voor Ph+ ALL-patiënten kregen corticosteroïden binnen 24 uur vóór de eerste dosis HQP1351, of kregen chemotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis HQP1351
  4. Patiënten die momenteel worden behandeld met een medicijn dat interactie kan aangaan met HQP1351
  5. Patiënten die waren behandeld met HQP1351
  6. Patiënten die een andere immunosuppressieve therapie nodig hebben dan een korte periode van steroïden
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen
• Patiënten met hart- en vaatziekten, waaronder ongecontroleerde hoge bloeddruk (HBP) (d.w.z. bloeddruk >140/90 mmHg.); of medicijnen krijgen die een verlengd QT-interval kunnen veroorzaken. Patiënten met goed onder controle gehouden HBP kunnen worden beschouwd als geïncludeerd. ("goed onder controle gehouden HBP" wordt gedefinieerd als: HBP kan ≤ 140/90 mmHg zijn bij behandeling met antihypertensiva). Degenen die 3 of meer antihypertensiva nodig hebben, moeten met de medische monitor worden besproken.

• Een klinisch significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoening hebben, met name inclusief, maar niet beperkt tot:

  1. Elke voorgeschiedenis van een myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden of onstabiele angina pectoris binnen 3 maanden
  2. Elke voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident binnen 1 jaar, of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 3 maanden
  3. Elke voorgeschiedenis van perifeer vasculair infarct, inclusief visceraal infarct binnen 6 maanden
  4. Congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV) binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) lager dan de ondergrens van normaal, volgens lokale institutionele normen, binnen 6 maanden voorafgaand tot inschrijving
  5. Voorgeschiedenis van klinisch significante (zoals bepaald door de behandelend arts) atriale aritmie of voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie
  6. Veneuze trombo-embolie, inclusief diepe veneuze trombose of longembolie, binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving. Patiënten die een veneuze trombo-embolische gebeurtenis hebben doorgemaakt, komen alleen in aanmerking als de aandoening goed onder controle is met optimale interventie (zoals bepaald door de behandelend arts). Voortgezette profylactische antistolling is acceptabel.
  7. Patiënten met revascularisatieprocedures, waaronder cardiale bypass binnen de 6 maanden en stenting in de afgelopen 3 maanden, moeten worden uitgesloten.
• Een voorgeschiedenis hebben van autologe of allogene stamceltransplantatie, of met actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD), of actieve immuunsuppressie in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de geïnformeerde toestemmingsdatum of actieve immuunsuppressie in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de geïnformeerde toestemmingsdatum
• CML CP-patiënten met CCyR
• Patiënten met een significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met CML of Ph+ ALL
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie een grote operatie hebben ondergaan of niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke operatie die de onderzoeker niet geschikt acht voor inschrijving
• Cytologisch bevestigde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) (indien asymptomatisch, is onderzoek van het ruggenmergvocht niet nodig voorafgaand aan de eerste behandeling)
• Patiënten met een andere primaire maligniteit binnen 1 jaar na deelname aan het onderzoek. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze volledige resectie hebben ondergaan en als ziektevrij worden beschouwd op het moment van deelname aan de studie.
• Een aanhoudende of actieve infectie hebben, waaronder een bekende voorgeschiedenis van het immunodeficiëntievirus (HIV) of HIV-antilichaampositief, hepatitis B-virus (HBV) of HBsAg-positief, hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met positieve HCV-antilichamen moeten een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Patiënten met COVID-19 die zich nu presenteren met een positief uitstrijkje
• Patiënten met slecht gecontroleerde diabetes, gedefinieerd als HbA1C-waarden van > 7,5%. Patiënten met reeds bestaande, goed gecontroleerde diabetes worden niet uitgesloten.
• Bekende allergie voor een van de componenten in het onderzoeksgeneesmiddel
• Zwanger of borstvoeding gevend
• Patiënten met een aandoening of ziekte die, volgens de mening van de onderzoeker of de medische monitor, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel zou verstoren