Estudio de HQP1351 en sujetos con LMC refractaria y LLA Ph+

Criterios de inclusión:

• Para la monoterapia con HQP1351, los pacientes deben tener LMC en cualquier fase (CP, AP o BP de cualquier fenotipo) o LLA Ph+, con o sin mutación T315I
• Para la cohorte D, los pacientes con Ph+ BCP ALL o CML LBP deben ser resistentes o intolerantes a al menos un TKI de segunda generación o posterior, como dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib, a pesar de la atención de apoyo óptima

• Solo para monoterapia con HQP1351: Ser tratado previamente y desarrollar resistencia o intolerancia a al menos dos TKI, incluidos ponatinib, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib y asciminib. Para pacientes con una mutación T315I, la cantidad de TKI pretratados no está restringida.

  1. La definición de resistencia al tratamiento de primera línea con TKI se refiere a las recomendaciones de la European Leukemia Net (ELN). Las definiciones son las mismas para pacientes en CP, AP, BP y Ph+ ALL, y se aplican también al tratamiento de segunda línea, cuando se cambió el tratamiento de primera línea por intolerancia. Los pacientes deben cumplir al menos un criterio:

     1. Tres meses después del inicio de la terapia: respuesta hematológica no completa (CHR) y/o Ph+ >95%
     2. Seis meses después del inicio de la terapia: BCR-ABL1>10% y/o Ph+>35%
     3. Doce meses después del inicio de la terapia: BCR-ABL1>1% y/o Ph+>0%
     4. Luego, y en cualquier momento después del inicio de la terapia: Pérdida de CHR, o pérdida de respuesta citogenética completa (CCyR), o pérdida confirmada de respuesta molecular mayor (MMR) (En 2 pruebas consecutivas, de las cuales una con un BCR-ABL1 nivel de transcritos ≥1 %), mutaciones, anomalías cromosómicas clonales en células Ph+ (CCA/Ph+)

  2. La definición de resistencia al tratamiento con TKI de segunda línea

     a) Para pacientes con LMC en PC: los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

     i.) Tres meses después del inicio de la terapia: No CHR o Ph+ >95% o nuevas mutaciones

     ii.) Seis meses después del inicio de la terapia: BCR-ABL1>10% y/o Ph+>65% y/o nuevas mutaciones

     iii.) Doce meses después del inicio de la terapia: BCR-ABL1>1% y/o Ph+>35% y/o nuevas mutaciones

     IV.) Luego, y en cualquier momento después del inicio de la terapia: Pérdida de CHR o pérdida de CCyR, nuevas mutaciones, pérdida confirmada de MMR (En 2 pruebas consecutivas, de las cuales una con un nivel de transcripciones BCR-ABL1 ≥1%), cromosoma clonal anomalías en las células Ph+ (CCA/Ph+)

     b) Para pacientes con CML AP: los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

     i.) Tres meses después del inicio de la terapia: fracaso para lograr una respuesta hematológica mayor (MaHR)

     ii.) En cualquier momento después del inicio de la terapia, la pérdida de un MaHR, confirmada en al menos 2 análisis consecutivos separados por al menos 4 semanas

     iii.) En cualquier momento después del inicio de la terapia, el desarrollo de nuevas mutaciones en el dominio quinasa BCR-ABL en ausencia de un MaHR

     c) Para pacientes con LMC BP y Ph+ ALL: los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

     i) Un mes después del inicio de la terapia: no lograr un MaHR

     ii) En cualquier momento después del inicio de la terapia, la pérdida de un MaHR, confirmada en al menos 2 análisis consecutivos separados por al menos 1 semana

     iii) En cualquier momento después del inicio de la terapia, el desarrollo de nuevas mutaciones en el dominio quinasa BCR-ABL en ausencia de un MaHR

  3. La intolerancia a los TKI se define como:

     1. AA no hematológicos: pacientes con toxicidad de grado 3 o 4 durante el tratamiento con TKI, o con toxicidad persistente de grado 2, que no responden al tratamiento óptimo, incluidos los ajustes de dosis en ausencia de CCyR para pacientes con PC o MaHR para AP/BP o pacientes con LLA Ph+
     2. AA hematológicos: pacientes con toxicidad de grado 3 o 4 durante el tratamiento con TKI, que es recurrente después de no responder después de un manejo óptimo, incluidos los ajustes de dosis en ausencia de un CCyR para pacientes con CP o MaHR para AP/BP o pacientes Ph+ ALL
• Pacientes que dan su consentimiento informado por escrito antes de iniciar cualquier actividad relacionada con el estudio
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2
• Esperanza de vida mínima de 3 meses o más.

• Pacientes con función orgánica adecuada como se define a continuación:

  1. Creatinina < 2 × límite superior de lo normal (ULN); o, creatinina > 2 × LSN, con tasa de filtración glomerular (TFG) de 24 h ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  2. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL
  3. Bilirrubina total < 1,5 × LSN
  4. Aspartato aminotransferasa (AST [transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)]) y alanina aminotransferasa (ALT [glutamato-piruvato transaminasa sérica (SGPT)]) < 3 × LSN para la institución (<5 × LSN si hay compromiso hepático con leucemia)
  5. Amilasa y lipasa séricas ≤ 1,5 × LSN
  6. Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN
• Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 %
• Intervalo QT normal Intervalo de Fridericia corregido (QTcF) en la evaluación del electrocardiograma (ECG) de detección: hombre ≤450ms, mujer ≤470ms
• Para las mujeres en edad fértil, se debe establecer una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción. Y los pacientes femeninos y masculinos elegibles en edad fértil deben aceptar usar una forma efectiva de anticoncepción con sus parejas sexuales durante la participación en este estudio.
• Capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio, en opinión del investigador

Criterio de exclusión:

• Recibió terapia con TKI dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de la primera dosis de HQP1351, lo que sea más corto, o cualquier evento adverso (EA) (excepto alopecia y pigmentación) que no se recuperó a CTCAE v5.0 grado 0-1 debido a cualquier otro tratos

• Recibió otras terapias de la siguiente manera:

  1. Para pacientes con CP y AP, recibieron hidroxiurea o anagrelida dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de HQP1351; o interferón, inmunoterapia o citarabina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de HQP1351; o cualquier otra radioterapia, quimioterapia citotóxica o terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores a recibir la primera dosis de HQP1351
  2. Para pacientes con BP, recibieron quimioterapia dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de HQP1351
  3. Para pacientes Ph+ ALL, recibieron corticosteroides dentro de las 24 horas antes de la primera dosis de HQP1351, o recibieron quimioterapia dentro de los 7 días antes de la primera dosis de HQP1351
  4. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con un medicamento que tiene el potencial de interactuar con HQP1351
  5. Pacientes que habían sido tratados con HQP1351
  6. Pacientes que requieren terapia inmunosupresora que no sea un corto período de esteroides
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio
• Pacientes con enfermedades cardiovasculares, incluida la hipertensión arterial (HTA) no controlada (es decir, presión arterial >140/90 mmHg.); o recibir medicamentos que pueden causar un intervalo QT prolongado. Se pueden considerar incluidos los pacientes con HTA bien controlada. ("HTA bien controlada" se define como: HTA puede ser ≤ 140/90 mmHg con tratamiento antihipertensivo). Aquellos que requieran 3 o más medicamentos antihipertensivos deben ser discutidos con el monitor médico.

• Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

  1. Cualquier antecedente de infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses o angina inestable dentro de los 3 meses
  2. Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular dentro de 1 año, o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de 3 meses
  3. Cualquier antecedente de infarto vascular periférico, incluido infarto visceral en los últimos 6 meses
  4. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal, según los estándares institucionales locales, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
  5. Historial de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determinado por el médico tratante) o cualquier historial de arritmia ventricular
  6. Tromboembolismo venoso, incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar, en los 3 meses anteriores a la inscripción. Los pacientes que han experimentado un evento tromboembólico venoso solo deben ser elegibles si la afección está bien controlada con una intervención óptima (según lo determine el médico tratante). La anticoagulación profiláctica continua es aceptable.
  7. Deben excluirse los pacientes con procedimientos de revascularización que incluyen derivación cardíaca dentro de los 6 meses y colocación de stent en los últimos 3 meses.
• Tener antecedentes de trasplante autólogo o alogénico de células madre, o con enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD), o inmunosupresión activa en los últimos 6 meses antes de la fecha del consentimiento informado o inmunosupresión activa en los últimos 6 meses antes de la fecha del consentimiento informado
• Pacientes con LMC PC con CCyR
• Pacientes que tienen un trastorno hemorrágico importante no relacionado con CML o Ph+ ALL
• Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o que no se recuperaron de los efectos secundarios de dicha cirugía que el investigador considera que no es apropiado para la inscripción.
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC) confirmado citológicamente (si es asintomático, no es necesario un examen del líquido cefalorraquídeo antes del primer tratamiento)
• Pacientes con otra neoplasia maligna primaria dentro del año anterior al ingreso al estudio. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa y se consideran libres de enfermedad al momento de ingresar al estudio.
• Tiene una infección en curso o activa, incluidos antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia (VIH) o anticuerpos contra el VIH positivos, virus de la hepatitis B (VHB) o HBsAg positivo, virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes que tienen anticuerpos contra el VHC positivos deben tener una carga viral del VHC indetectable.
• Pacientes con COVID-19 que ahora se presentan con hisopado positivo
• Pacientes con diabetes mal controlada, definida como valores de HbA1C > 7,5 %. No se excluyen los pacientes con diabetes preexistente bien controlada.
• Alergia conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
• Embarazada o lactando
• Pacientes que tengan cualquier condición o enfermedad que, según las opiniones del investigador o del monitor médico, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de seguridad y eficacia del fármaco del estudio.