Studie av HQP1351 i ämnen med refraktär CML och Ph+ ALL

Inklusionskriterier:

• För HQP1351 monoterapi måste patienter ha KML i vilken fas som helst (CP, AP eller BP av vilken fenotyp som helst) eller Ph+ ALL, med eller utan T315I-mutation
• För kohort D måste patienter med Ph+ BCP ALL eller CML LBP vara resistenta eller intoleranta mot minst en sekund eller senare generationens TKI, såsom dasatinib, nilotinib, bosutinib och ponatinib, trots optimal stödjande vård

• Endast för HQP1351 monoterapi: Behandlas tidigare med och utvecklat resistens eller intolerans mot minst två TKI inklusive ponatinib, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib och asciminib. För patienter med en T315I-mutation är antalet förbehandlade TKI inte begränsat.

  1. Definitionen av resistens mot första linjens TKI-behandling hänvisar till European Leukemia Net (ELN) rekommendationer. Definitionerna är desamma för patienter i CP, AP, BP och Ph+ ALL, och gäller även andra linjens behandling, då första linjens behandling ändrades för intolerans. Patienterna måste uppfylla minst ett kriterium:

     1. Tre månader efter påbörjad behandling: icke-fullständig hematologisk respons (CHR) och/eller Ph+ >95 %
     2. Sex månader efter påbörjad behandling: BCR-ABL1>10 % och/eller Ph+ >35 %
     3. Tolv månader efter påbörjad behandling: BCR-ABL1>1% och/eller Ph+>0%
     4. Sedan, och när som helst efter påbörjad behandling: Förlust av CHR, eller förlust av komplett cytogenetisk respons (CCyR), eller bekräftad förlust av major molekylär respons (MMR) (I 2 på varandra följande test, varav ett med en BCR-ABL1 transkriptnivå ≥1%), mutationer, klonala kromosomavvikelser i Ph+-celler (CCA/Ph+)

  2. Definitionen av resistens mot andra linjens TKI-behandling

     a) För CML CP-patienter: patienterna måste uppfylla minst ett kriterium enligt följande:

     i.) Tre månader efter påbörjad behandling: Ingen CHR eller Ph+ >95 % eller nya mutationer

     ii.) Sex månader efter påbörjad behandling: BCR-ABL1>10% och/eller Ph+ >65% och/eller nya mutationer

     iii.) Tolv månader efter terapistart: BCR-ABL1>1% och/eller Ph+ >35% och/eller nya mutationer

     iv.) Sedan, och när som helst efter påbörjad behandling: Förlust av CHR eller förlust av CCyR, nya mutationer, bekräftad förlust av MMR (I 2 på varandra följande test, varav ett med en BCR-ABL1-transkriptnivå ≥1%), klonal kromosom abnormiteter i Ph+-celler (CCA/Ph+)

     b) För patienter med KML AP: patienterna måste uppfylla minst ett kriterium enligt följande:

     i.) Tre månader efter påbörjad behandling: misslyckande att uppnå ett större hematologiskt svar (MaHR)

     ii.) När som helst efter påbörjad behandling, förlust av en MaHR, bekräftad i minst 2 på varandra följande analyser separerade med minst 4 veckor

     iii.) När som helst efter påbörjad behandling, utveckling av nya BCR-ABL kinasdomänmutationer i frånvaro av en MaHR

     c) För patienter med KML BP och Ph+ ALL: patienterna måste uppfylla minst ett kriterium enligt följande:

     i) En månad efter påbörjad behandling: misslyckande att uppnå en MaHR

     ii) När som helst efter påbörjad behandling, förlust av en MaHR, bekräftad i minst 2 på varandra följande analyser separerade med minst 1 vecka

     iii) När som helst efter initiering av terapi, utveckling av nya BCR-ABL kinasdomänmutationer i frånvaro av en MaHR

  3. Intolerans mot TKI definieras som:

     1. Icke-hematologiska biverkningar: patienter med grad 3 eller 4 toxicitet under TKI-behandling, eller med ihållande grad 2 toxicitet, svarar inte på optimal behandling, inklusive dosjusteringar i frånvaro av CCyR för CP-patienter eller MaHR för AP/BP- eller Ph+ ALL-patienter
     2. Hematologiska biverkningar: patienter med grad 3 eller 4 toxicitet under TKI-behandling, som är återkommande efter att de inte svarat efter optimal behandling, inklusive dosjusteringar i frånvaro av en CCyR för CP-patienter eller MaHR för AP/BP- eller Ph+ ALL-patienter
• Patienter som lämnar skriftligt informerat samtycke innan studierelaterade aktiviteter påbörjas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2
• Minsta förväntade livslängd på 3 månader eller mer

• Patienter med adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

  1. Kreatinin < 2 × övre normalgräns (ULN); eller, kreatinin > 2 × ULN, med 24 timmars glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
  2. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL
  3. Totalt bilirubin < 1,5 × ULN
  4. Aspartataminotransferas (AST [serumglutaminoxalättiksyratransaminas (SGOT)]) och alaninaminotransferas (ALT [serumglutamat-pyruvattransaminas (SGPT)]) < 3 × ULN för institution (<5×ULN om leverpåverkan med leukemi)
  5. Serumamylas och lipas ≤ 1,5 × ULN
  6. Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN
• Hjärtfunktion: Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %
• Normalt QT-intervall korrigerat Fridericia (QTcF)-intervall vid screening-elektrokardiogram (EKG) utvärdering: man ≤450ms, hona ≤470ms
• För kvinnor i fertil ålder måste ett negativt graviditetstest fastställas före inskrivningen. Och de kvalificerade kvinnliga och manliga patienterna med fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel med sina sexpartners under hela deltagandet i denna studie
• Förmåga att följa studieprocedurer, enligt utredarens uppfattning

Exklusions kriterier:

• Fick TKI-behandling inom 5 halveringstider eller 7 dagar före första dosen av HQP1351, beroende på vilket som är kortast, eller några biverkningar (förutom alopeci och pigmentering) som inte återhämtade sig till CTCAE v5.0 grad 0-1 på grund av någon annan behandlingar

• Fick andra behandlingar enligt följande:

  1. För CP- och AP-patienter fick hydroxiurea eller anagrelid inom 24 timmar före den första dosen av HQP1351; eller interferon, immunterapi eller cytarabin inom 14 dagar före den första dosen av HQP1351; eller någon annan strålbehandling, cytotoxisk kemoterapi eller undersökningsterapi inom 28 dagar före mottagning av den första dosen av HQP1351
  2. För BP-patienter fick kemoterapi inom 7 dagar före den första dosen av HQP1351
  3. För Ph+ ALL-patienter fick kortikosteroider inom 24 timmar före den första dosen av HQP1351, eller fick kemoterapi inom 7 dagar före den första dosen av HQP1351
  4. Patienter som för närvarande får behandling med ett läkemedel som har potential att interagera med HQP1351
  5. Patienter som hade behandlats med HQP1351
  6. Patienter som behöver annan immunsuppressiv behandling än korttidsbehandling med steroid
• Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedel
• Patienter med kardiovaskulära sjukdomar, inklusive okontrollerat högt blodtryck (HBP) (det vill säga blodtryck >140/90 mmHg.); eller får läkemedel som kan orsaka förlängt QT-intervall. Patienter med väl kontrollerad HBP kan anses inkluderade. ("väl kontrollerad HBP" definieras som: HBP kan vara ≤ 140/90 mmHg med antihypertensiv behandling). De som behöver 3 eller fler blodtryckssänkande läkemedel bör diskuteras med den medicinska monitorn.

• Har kliniskt signifikant, okontrollerad eller aktiv hjärt-kärlsjukdom, specifikt inklusive, men inte begränsad till:

  1. Eventuell historia av hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader eller instabil angina inom 3 månader
  2. Någon historia av cerebrovaskulär olycka inom 1 år, eller transient ischemisk attack (TIA) inom 3 månader
  3. Eventuell historia av perifer vaskulär infarkt, inklusive visceral infarkt inom 6 månader
  4. Kongestiv hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV) inom 6 månader före inskrivningen, eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) mindre än den nedre normalgränsen, enligt lokala institutionella standarder, inom 6 månader innan till inskrivning
  5. Historik med kliniskt signifikant (enligt bestämt av den behandlande läkaren) förmakarytmi eller någon historia av ventrikulär arytmi
  6. Venös tromboembolism, inklusive djup ventrombos eller lungemboli, inom 3 månader före inskrivning. Patienter som har upplevt en venös tromboembolisk händelse bör endast vara berättigade om tillståndet är välkontrollerat med optimal intervention (som bestäms av den behandlande läkaren). Fortsatt profylaktisk antikoagulering är acceptabel.
  7. Patienter med revaskulariseringsprocedurer inklusive hjärtbypass inom 6 månader och stentning inom de senaste 3 månaderna bör uteslutas.
• Har tidigare haft autolog eller allogen stamcellstransplantation, eller med aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD), eller aktiv immunsuppression under de senaste 6 månaderna före informerat samtycke eller aktivt immunsuppression under de senaste 6 månaderna före informerat samtycke
• CML CP-patienter med CCyR
• Patienter som har en signifikant blödningsstörning som inte är relaterad till KML eller Ph+ ALL
• Patienter som genomgått en större operation inom 4 veckor före studiestart eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan operation som utredaren anser inte är lämpliga för inskrivning
• Cytologiskt bekräftad involvering av centrala nervsystemet (CNS) (om asymtomatisk är undersökning av ryggmärgsvätska inte nödvändig före första behandlingen)
• Patienter med annan primär malignitet inom 1 år från studiestart. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ utesluts inte om de har genomgått fullständig resektion och anses vara sjukdomsfria vid tidpunkten för studiestart.
• Har pågående eller aktiv infektion, inklusive känd historia av immunbristvirus (HIV) eller HIV-antikroppspositiv, hepatit B-virus (HBV) eller HBsAg-positiv, hepatit C-virus (HCV). Patienter som har positiv HCV-antikropp måste ha en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Patienter med covid-19 som nu presenterar sig med positiv pinne
• Patienter som har dåligt kontrollerad diabetes, definierat som HbA1C-värden på > 7,5 %. Patienter med redan existerande, välkontrollerad diabetes utesluts inte.
• Känd allergi mot alla komponenter i studieläkemedlet
• Gravid eller ammande
• Patienter som har några tillstånd eller sjukdomar som, enligt utredarens eller den medicinska övervakarens åsikter, skulle utgöra patientsäkerhet eller störa utvärderingen av säkerhet och effekt för studieläkemedlet