Studio di HQP1351 in soggetti con LMC refrattaria e LLA Ph+

Criterio di inclusione:

• Per la monoterapia HQP1351, i pazienti devono avere LMC in qualsiasi fase (PC, FA o BP di qualsiasi fenotipo) o LLA Ph+, con o senza mutazione T315I
• Per la coorte D, i pazienti con LLA Ph+ BCP o LMC con LBP devono essere resistenti o intolleranti ad almeno un TKI di seconda o successiva generazione, come dasatinib, nilotinib, bosutinib e ponatinib, nonostante una terapia di supporto ottimale

• Solo per HQP1351 in monoterapia: essere stato precedentemente trattato con e aver sviluppato resistenza o intolleranza ad almeno due TKI inclusi ponatinib, imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib e asciminib. Per i pazienti con una mutazione T315I, il numero di TKI pretrattati non è limitato.

  1. La definizione di resistenza al trattamento TKI di prima linea fa riferimento alle raccomandazioni della European Leukemia Net (ELN). Le definizioni sono le stesse per i pazienti in CP, FA, BP e LLA Ph+ e si applicano anche al trattamento di seconda linea, quando il trattamento di prima linea è stato modificato per l'intolleranza. I pazienti devono soddisfare almeno un criterio:

     1. Tre mesi dopo l'inizio della terapia: risposta ematologica non completa (CHR) e/o Ph+ >95%
     2. Sei mesi dopo l'inizio della terapia: BCR-ABL1>10% e/o Ph+>35%
     3. Dodici mesi dopo l'inizio della terapia: BCR-ABL1>1% e/o Ph+ >0%
     4. Quindi, e in qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia: Perdita di CHR, o perdita di risposta citogenetica completa (CCyR), o perdita confermata di risposta molecolare maggiore (MMR) (In 2 test consecutivi, di cui uno con un BCR-ABL1 livello di trascritti ≥1%), mutazioni, anomalie cromosomiche clonali nelle cellule Ph+ (CCA/Ph+)

  2. La definizione di resistenza al trattamento TKI di seconda linea

     a) Per i pazienti con LMC in CP: i pazienti devono soddisfare almeno un criterio come segue:

     i.) Tre mesi dopo l'inizio della terapia: nessuna CHR o Ph+ >95% o nuove mutazioni

     ii.) Sei mesi dopo l'inizio della terapia: BCR-ABL1>10% e/o Ph+ >65% e/o nuove mutazioni

     iii.) Dodici mesi dopo l'inizio della terapia: BCR-ABL1>1% e/o Ph+ >35% e/o nuove mutazioni

     iv.) Quindi, e in qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia: perdita di CHR o perdita di CCyR, nuove mutazioni, perdita confermata di MMR (in 2 test consecutivi, di cui uno con un livello di trascrizione BCR-ABL1 ≥1%), cromosoma clonale anomalie nelle cellule Ph+ (CCA/Ph+)

     b) Per i pazienti con LMC AP: i pazienti devono soddisfare almeno un criterio come segue:

     i.) Tre mesi dopo l'inizio della terapia: mancato raggiungimento di una risposta ematologica maggiore (MaHR)

     ii.) In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia, la perdita di un MaHR, confermata in almeno 2 analisi consecutive separate da almeno 4 settimane

     iii.) In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia, lo sviluppo di nuove mutazioni del dominio della chinasi BCR-ABL in assenza di un MaHR

     c) Per i pazienti con LMC BP e LLA Ph+: i pazienti devono soddisfare almeno un criterio come segue:

     i) Un mese dopo l'inizio della terapia: mancato raggiungimento di un MaHR

     ii) In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia, la perdita di un MaHR, confermata in almeno 2 analisi consecutive separate da almeno 1 settimana

     iii) In qualsiasi momento dopo l'inizio della terapia, lo sviluppo di nuove mutazioni del dominio della chinasi BCR-ABL in assenza di un MaHR

  3. L'intolleranza ai TKI è definita come:

     1. Eventi avversi non ematologici: pazienti con tossicità di grado 3 o 4 durante il trattamento con TKI, o con tossicità persistente di grado 2, che non rispondono alla gestione ottimale, inclusi aggiustamenti della dose in assenza di un CCyR per i pazienti con CP o MaHR per i pazienti con AP/BP o con LLA Ph+
     2. Eventi avversi ematologici: pazienti con tossicità di grado 3 o 4 durante il trattamento con TKI, che è ricorrente dopo la mancata risposta dopo una gestione ottimale, inclusi gli aggiustamenti della dose in assenza di CCyR per i pazienti con CP o MaHR per i pazienti con AP/BP o con LLA Ph+
• Pazienti che forniscono il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi attività correlata allo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Aspettativa di vita minima di 3 mesi o più

• Pazienti con funzionalità organica adeguata come definito di seguito:

  1. Creatinina < 2 × limite superiore della norma (ULN); oppure, creatinina > 2 × ULN, con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) nelle 24 ore ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault)
  2. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL
  3. Bilirubina totale < 1,5 × ULN
  4. Aspartato aminotransferasi (AST [siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)]) e alanina aminotransferasi (ALT [siero glutammato-piruvato transaminasi (SGPT)]) < 3 × ULN per istituto (<5 × ULN se coinvolgimento epatico con leucemia)
  5. Amilasi e lipasi sieriche ≤ 1,5 × ULN
  6. Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN
• Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%
• Intervallo QT normale corretto Intervallo di Fridericia (QTcF) alla valutazione dell'elettrocardiogramma di screening (ECG): maschi ≤450 ms, femmine ≤470 ms
• Per le donne in età fertile, prima dell'arruolamento deve essere stabilito un test di gravidanza negativo. E i pazienti idonei di sesso femminile e maschile con potenziale fertile devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali durante la partecipazione a questo studio
• Capacità di rispettare le procedure dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore

Criteri di esclusione:

• Ricevuta terapia con TKI entro 5 emivite o 7 giorni prima della prima dose di HQP1351, qualunque sia il più breve, o qualsiasi evento avverso (AE) (eccetto alopecia e pigmentazione) non recuperato al grado CTCAE v5.0 0-1 a causa di qualsiasi altro trattamenti

• Ha ricevuto altre terapie come segue:

  1. Per i pazienti con CP e AP, hanno ricevuto idrossiurea o anagrelide entro 24 ore prima della prima dose di HQP1351; o, interferone, immunoterapia o citarabina entro 14 giorni prima della prima dose di HQP1351; o, qualsiasi altra radioterapia, chemioterapia citotossica o terapia sperimentale entro 28 giorni prima di ricevere la prima dose di HQP1351
  2. Per i pazienti con BP, hanno ricevuto la chemioterapia entro 7 giorni prima della prima dose di HQP1351
  3. Per i pazienti con LLA Ph+, hanno ricevuto corticosteroidi entro 24 ore prima della prima dose di HQP1351 o hanno ricevuto chemioterapia entro 7 giorni prima della prima dose di HQP1351
  4. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con un farmaco che ha il potenziale per interagire con HQP1351
  5. Pazienti che erano stati trattati con HQP1351
  6. Pazienti che richiedono una terapia immunosoppressiva diversa da un breve periodo di steroidi
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio
• Pazienti con malattie cardiovascolari, inclusa la pressione alta non controllata (HBP) (cioè pressione sanguigna >140/90mmHg.); oppure, assunzione di farmaci che possono causare un prolungamento dell'intervallo QT. I pazienti con HBP ben controllata possono essere considerati inclusi. ("HBP ben controllato" è definito come: HBP può essere ≤ 140/90 mmHg con trattamento antipertensivo). Coloro che richiedono 3 o più farmaci antipertensivi dovrebbero essere discussi con il monitor medico.

• Avere una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata o attiva, che include in particolare, ma non limitato a:

  1. Qualsiasi storia di infarto miocardico (IM) entro 6 mesi o angina instabile entro 3 mesi
  2. Qualsiasi storia di accidente cerebrovascolare entro 1 anno o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 3 mesi
  3. Qualsiasi storia di infarto vascolare periferico, incluso infarto viscerale entro 6 mesi
  4. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (New York Heart Association [NYHA] classe III o IV) entro 6 mesi prima dell'arruolamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore del normale, secondo gli standard istituzionali locali, entro 6 mesi prima all'iscrizione
  5. Storia di aritmia atriale clinicamente significativa (come stabilito dal medico curante) o qualsiasi storia di aritmia ventricolare
  6. Tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare, entro 3 mesi prima dell'arruolamento. I pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico venoso dovrebbero essere idonei solo se la condizione è ben controllata con un intervento ottimale (come stabilito dal medico curante). La terapia anticoagulante profilattica continua è accettabile.
  7. Devono essere esclusi i pazienti con procedure di rivascolarizzazione incluso bypass cardiaco nei 6 mesi e stenting negli ultimi 3 mesi.
• Avere una storia di trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche, o con malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD), o soppressione immunitaria attiva negli ultimi 6 mesi prima della data del consenso informato o soppressione immunitaria attiva negli ultimi 6 mesi prima della data del consenso informato
• Pazienti con LMC in CP con CCyR
• Pazienti con un disturbo emorragico significativo non correlato a LMC o LLA Ph+
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico che lo sperimentatore considera non appropriato per l'arruolamento
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) confermato citologicamente (se asintomatico, l'esame del liquido spinale non è necessario prima del primo trattamento)
• Pazienti con un altro tumore maligno primario entro 1 anno dall'ingresso nello studio. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa e sono considerati liberi da malattia al momento dell'ingresso nello studio.
• Avere un'infezione in corso o attiva, inclusa una storia nota di virus dell'immunodeficienza (HIV) o positività agli anticorpi HIV, virus dell'epatite B (HBV) o HBsAg positivi, virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con anticorpi HCV positivi devono avere una carica virale HCV non rilevabile.
• Pazienti con COVID-19 che ora si presentano con tampone positivo
• Pazienti con diabete scarsamente controllato, definito come valori di HbA1C > 7,5%. I pazienti con diabete preesistente e ben controllato non sono esclusi.
• Allergia nota a qualsiasi componente del farmaco in studio
• Incinta o in allattamento
• Pazienti che presentano condizioni o malattie che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico, comporterebbero la sicurezza del paziente o interferirebbero con la valutazione della sicurezza e dell'efficacia del farmaco oggetto dello studio