Estudo de HQP1351 em indivíduos com CML refratária e Ph+ ALL

Critério de inclusão:

• Para monoterapia HQP1351, os pacientes devem ter LMC em qualquer fase (CP, FA ou BP de qualquer fenótipo) ou Ph+ ALL, com ou sem mutação T315I
• Para a Coorte D, os pacientes com Ph+ BCP ALL ou CML LBP devem ser resistentes ou intolerantes a pelo menos um TKI de segunda geração ou posterior, como dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe e ponatinibe, apesar do tratamento de suporte ideal

• Somente para monoterapia com HQP1351: Ser previamente tratado e desenvolver resistência ou intolerância a pelo menos dois TKIs, incluindo ponatinibe, imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe e asciminibe. Para pacientes com uma mutação T315I, o número de TKIs pré-tratados não é restrito.

  1. A definição de resistência ao tratamento de primeira linha com TKI refere-se às recomendações do European Leukemia Net (ELN). As definições são as mesmas para pacientes em CP, AP, BP e Ph+ ALL, e também se aplicam ao tratamento de segunda linha, quando o tratamento de primeira linha foi alterado para intolerância. Os pacientes devem atender a pelo menos um critério:

     1. Três meses após o início da terapia: resposta hematológica (CHR) não completa e/ou Ph+ >95%
     2. Seis meses após o início da terapia: BCR-ABL1>10% e/ou Ph+ >35%
     3. Doze meses após o início da terapia: BCR-ABL1>1% e/ou Ph+ >0%
     4. Então, e a qualquer momento após o início da terapia: Perda de CHR, ou perda de resposta citogenética completa (CCyR), ou perda confirmada de resposta molecular principal (MMR) (Em 2 testes consecutivos, dos quais um com BCR-ABL1 nível de transcritos ≥1%), mutações, anormalidades cromossômicas clonais em células Ph+ (CCA/Ph+)

  2. A definição de resistência ao tratamento de segunda linha com TKI

     a) Para pacientes com LMC CP: os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

     i.) Três meses após o início da terapia: Sem CHR ou Ph+ >95% ou novas mutações

     ii.) Seis meses após o início da terapia: BCR-ABL1>10% e/ou Ph+ >65% e/ou novas mutações

     iii.) Doze meses após o início da terapia: BCR-ABL1>1% e/ou Ph+ >35% e/ou novas mutações

     4.) Então, e a qualquer momento após o início da terapia: Perda de CHR ou perda de CCyR, novas mutações, perda confirmada de MMR (Em 2 testes consecutivos, dos quais um com nível de transcritos BCR-ABL1 ≥1%), cromossomo clonal anormalidades nas células Ph+ (CCA/Ph+)

     b) Para pacientes com LMC AP: os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

     i.) Três meses após o início da terapia: falha em atingir uma resposta hematológica importante (MaHR)

     ii.) A qualquer momento após o início da terapia, a perda de uma MaHR, confirmada em pelo menos 2 análises consecutivas separadas por pelo menos 4 semanas

     iii.) A qualquer momento após o início da terapia, o desenvolvimento de novas mutações no domínio BCR-ABL quinase na ausência de um MaHR

     c) Para pacientes com LMC e LLA Ph+: os pacientes devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

     i) Um mês após o início da terapia: falha em atingir uma MaHR

     ii) A qualquer momento após o início da terapia, a perda de uma MaHR, confirmada em pelo menos 2 análises consecutivas separadas por pelo menos 1 semana

     iii) A qualquer momento após o início da terapia, o desenvolvimento de novas mutações no domínio BCR-ABL quinase na ausência de um MaHR

  3. A intolerância aos TKIs é definida como:

     1. EAs não hematológicos: pacientes com toxicidade de grau 3 ou 4 durante o tratamento com TKIs, ou com toxicidade persistente de grau 2, sem resposta ao tratamento ideal, incluindo ajustes de dose na ausência de CCyR para pacientes com PC ou MaHR para pacientes com AP/BP ou Ph+ ALL
     2. EAs hematológicos: pacientes com toxicidade de grau 3 ou 4 durante o tratamento com TKIs, que é recorrente após não responder após o tratamento ideal, incluindo ajustes de dose na ausência de um CCyR para pacientes com PC ou MaHR para pacientes com AP/BP ou Ph+ ALL
• Pacientes fornecendo consentimento informado por escrito antes do início de qualquer atividade relacionada ao estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Expectativa de vida mínima de 3 meses ou mais

• Pacientes com função orgânica adequada, conforme definido abaixo:

  1. Creatinina < 2 × limite superior do normal (LSN); ou, creatinina > 2 × LSN, com taxa de filtração glomerular (GFR) 24h ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault)
  2. Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL
  3. Bilirrubina total < 1,5 × LSN
  4. Aspartato aminotransferase (AST [transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)]) e alanina aminotransferase (ALT [transaminase glutamato-piruvato sérica (SGPT)]) < 3 × LSN para instituição (<5 × LSN se envolvimento hepático com leucemia)
  5. Amilase e lipase séricas ≤ 1,5 × LSN
  6. Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN
• Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50%
• Intervalo QT normal corrigido Fridericia (QTcF) na avaliação de eletrocardiograma (ECG) de triagem: masculino ≤450ms, feminino ≤470ms
• Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser estabelecido antes da inscrição. E os pacientes elegíveis do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais durante a participação neste estudo
• Capacidade de cumprir os procedimentos do estudo, na opinião do Investigador

Critério de exclusão:

• Recebeu terapia TKI dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes da primeira dose de HQP1351, o que for mais curto, ou quaisquer eventos adversos (EAs) (exceto alopecia e pigmentação) não recuperados para CTCAE v5.0 grau 0-1 devido a qualquer outro tratamentos

• Recebeu outras terapias como segue:

  1. Para pacientes com PC e AP, receberam hidroxiureia ou anagrelida 24 horas antes da primeira dose de HQP1351; ou, interferon, imunoterapia ou citarabina dentro de 14 dias antes da primeira dose de HQP1351; ou, qualquer outra radioterapia, quimioterapia citotóxica ou terapia experimental dentro de 28 dias antes de receber a primeira dose de HQP1351
  2. Para pacientes com BP, receberam quimioterapia dentro de 7 dias antes da primeira dose de HQP1351
  3. Para pacientes com LLA Ph+, receberam corticosteroides 24 horas antes da primeira dose de HQP1351 ou receberam quimioterapia 7 dias antes da primeira dose de HQP1351
  4. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com um medicamento que tem potencial para interagir com HQP1351
  5. Pacientes que foram tratados com HQP1351
  6. Pacientes que necessitam de terapia imunossupressora além de curto período de esteroides
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo
• Pacientes com doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão arterial (HAS) não controlada (isto é, pressão arterial >140/90mmHg.); ou, recebendo drogas que podem causar prolongamento do intervalo QT. Pacientes com HAS bem controlada podem ser incluídos. ("PAB bem controlada" é definida como: PAH pode ser ≤ 140/90mmHg com tratamento anti-hipertensivo). Aqueles que requerem 3 ou mais medicamentos anti-hipertensivos devem ser discutidos com o monitor médico.

• Ter doença cardiovascular ativa, não controlada ou clinicamente significativa, incluindo especificamente, mas não se limitando a:

  1. Qualquer história de infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses ou angina instável dentro de 3 meses
  2. Qualquer história de acidente vascular cerebral em 1 ano ou ataque isquêmico transitório (AIT) em 3 meses
  3. Qualquer história de infarto vascular periférico, incluindo infarto visceral em 6 meses
  4. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV) dentro de 6 meses antes da inscrição, ou fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) menor que o limite inferior do normal, de acordo com os padrões institucionais locais, dentro de 6 meses antes para inscrição
  5. História de arritmia atrial clinicamente significativa (conforme determinado pelo médico assistente) ou qualquer história de arritmia ventricular
  6. Tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, dentro de 3 meses antes da inscrição. Os pacientes que sofreram um evento tromboembólico venoso só devem ser elegíveis se a condição for bem controlada com intervenção ideal (conforme determinado pelo médico assistente). A continuação da anticoagulação profilática é aceitável.
  7. Pacientes com procedimentos de revascularização incluindo bypass cardíaco nos últimos 6 meses e stent nos últimos 3 meses devem ser excluídos.
• Tem histórico de transplante autólogo ou alogênico de células-tronco, ou com doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa, ou imunossupressão ativa nos últimos 6 meses antes da data do consentimento informado ou imunossupressão ativa nos últimos 6 meses antes da data do consentimento informado
• Pacientes com LMC CP com CCyR
• Pacientes com distúrbio hemorrágico significativo não relacionado à LMC ou LLA Ph+
• Pacientes que fizeram uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo ou não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal cirurgia que o investigador considera não apropriado para inscrição
• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) confirmado por citologia (se assintomático, o exame do líquido espinhal não é necessário antes do primeiro tratamento)
• Pacientes com outra malignidade primária dentro de 1 ano da entrada no estudo. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sofrido ressecção completa e forem considerados livres de doença no momento da entrada no estudo.
• Tem infecção ativa ou em curso, incluindo história conhecida de vírus da imunodeficiência (HIV) ou anticorpo HIV positivo, vírus da hepatite B (HBV) ou HBsAg positivo, vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com anticorpos anti-HCV positivos devem ter carga viral indetectável.
• Pacientes com COVID-19 que agora apresentam swab positivo
• Pacientes com diabetes mal controlado, definido como valores de HbA1C > 7,5%. Pacientes com diabetes pré-existente bem controlado não são excluídos.
• Alergia conhecida a qualquer componente do medicamento do estudo
• Grávida ou lactante
• Pacientes com quaisquer condições ou doenças que, de acordo com as opiniões do investigador ou do monitor médico, comprometam a segurança do paciente ou interfiram na avaliação da segurança e eficácia do medicamento do estudo