A HQP1351 vizsgálata refrakter CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

• HQP1351 monoterápia esetén a betegeknek CML-ben kell szenvedniük bármely fázisban (CP, AP vagy BP bármely fenotípusban) vagy Ph+ ALL-ben, T315I mutációval vagy anélkül.
• A D kohorsz esetében a Ph+ BCP ALL vagy CML LBP-ben szenvedő betegeknek rezisztensnek vagy intoleránsnak kell lenniük legalább egy második vagy későbbi generációs TKI-vel szemben, mint például a dasatinib, nilotinib, bosutinib és ponatinib, az optimális szupportív ellátás ellenére.

• Csak HQP1351 monoterápia esetén: Korábban legalább két TKI-vel, köztük a ponatinibet, az imatinibet, a dasatinibet, a nilotinibet, a bosutinibet és az asciminibetetet tartalmazó rezisztencia vagy intolerancia alakult ki vele szemben. A T315I mutációval rendelkező betegek esetében az előkezelt TKI-k száma nincs korlátozva.

  1. Az első vonalbeli TKI-kezeléssel szembeni rezisztencia meghatározása az Európai Leukémia Hálózat (ELN) ajánlásaira vonatkozik. A definíciók ugyanazok a CP, AP, BP és Ph+ ALL betegek esetében, és érvényesek a második vonalbeli kezelésre is, amikor az első vonalbeli kezelést intolerancia miatt módosították. A betegeknek meg kell felelniük legalább egy kritériumnak:

     1. Három hónappal a kezelés megkezdése után: nem teljes hematológiai válasz (CHR) és/vagy Ph+ >95%
     2. Hat hónappal a terápia megkezdése után: BCR-ABL1>10% és/vagy Ph+ >35%
     3. Tizenkét hónappal a terápia megkezdése után: BCR-ABL1>1% és/vagy Ph+ >0%
     4. Ezután és a terápia megkezdése után bármikor: a CHR elvesztése vagy a teljes citogenetikai válasz (CCyR) elvesztése, vagy a fő molekuláris válasz (MMR) megerősített elvesztése (2 egymást követő tesztben, amelyek közül az egyik BCR-ABL1 transzkriptumok szintje ≥1%), mutációk, klonális kromoszóma-rendellenességek Ph+ sejtekben (CCA/Ph+)

  2. A második vonalbeli TKI-kezeléssel szembeni rezisztencia meghatározása

     a) CML CP-s betegek esetében: a betegeknek meg kell felelniük legalább egy kritériumnak az alábbiak szerint:

     i.) Három hónappal a terápia megkezdése után: nincs CHR vagy Ph+ >95%, vagy új mutációk

     ii.) Hat hónappal a terápia megkezdése után: BCR-ABL1>10% és/vagy Ph+ >65% és/vagy új mutációk

     iii.) 12 hónappal a terápia megkezdése után: BCR-ABL1>1% és/vagy Ph+ >35% és/vagy új mutációk

     iv.) Ezután és a terápia megkezdése után bármikor: CHR elvesztése vagy CCyR elvesztése, új mutációk, megerősített MMR elvesztése (2 egymást követő tesztben, amelyek közül az egyik BCR-ABL1 transzkriptumszintje ≥1%), klonális kromoszóma rendellenességek a Ph+ sejtekben (CCA/Ph+)

     b) CML AP betegek esetében: a betegeknek meg kell felelniük legalább egy kritériumnak az alábbiak szerint:

     i.) Három hónappal a terápia megkezdése után: nem sikerült elérni a jelentősebb hematológiai választ (MaHR)

     ii.) A terápia megkezdése után bármikor a MaHR elvesztése, amelyet legalább 2 egymást követő, legalább 4 héttel elválasztott elemzés igazol.

     iii.) A terápia megkezdése után bármikor új BCR-ABL kináz domén mutációk kialakulása MaHR hiányában

     c) CML BP és Ph+ ALL betegek esetében: a betegeknek meg kell felelniük legalább egy kritériumnak az alábbiak szerint:

     i) A terápia megkezdése után egy hónappal: a MaHR elérésének elmulasztása

     ii) A terápia megkezdése után bármikor a MaHR elvesztése, amelyet legalább 2 egymást követő analízis igazolt, legalább 1 héttel elválasztva

     iii) A terápia megkezdése után bármikor új BCR-ABL kináz domén mutációk kialakulása MaHR hiányában

  3. A TKI-kkal szembeni intolerancia meghatározása a következő:

     1. Nem hematológiai nemkívánatos események: 3. vagy 4. fokozatú toxicitásban szenvedő betegek TKI-kezelés alatt, vagy tartós 2. fokozatú toxicitásban szenvedő betegek, akik nem reagálnak az optimális kezelésre, beleértve a dózismódosításokat CCyR hiányában CP-betegeknél vagy MaHR-t AP/BP vagy Ph+ ALL-es betegeknél
     2. Hematológiai nemkívánatos események: olyan betegek, akiknél a TKI-kezelés során 3. vagy 4. fokozatú toxicitás jelentkezik, amely ismétlődően jelentkezik, miután az optimális kezelést követően nem reagált, beleértve a dózismódosítást CCyR hiányában CP betegeknél vagy MaHR-t AP/BP vagy Ph+ ALL betegeknél
• A betegek írásos beleegyezését adják, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos tevékenységet megkezdenének
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤2
• Minimális várható élettartam 3 hónap vagy több

• Megfelelő szervfunkcióval rendelkező betegek az alábbiak szerint:

  1. kreatinin < 2 × a normál felső határ (ULN); vagy kreatinin > 2 × ULN, 24 órás glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 30 ml/perc (Cockcroft-Gault)
  2. Szérum albumin ≥ 3,0 g/dl
  3. Összes bilirubin < 1,5 × ULN
  4. Aszpartát-aminotranszferáz (AST [szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)]) és alanin-aminotranszferáz (ALT [szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT)]) < 3 × ULN intézetben (<5 × ULN leukémiás májkárosodás esetén)
  5. Szérum amiláz és lipáz ≤ 1,5 × ULN
  6. Protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN
• Szívműködés: bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 50%
• Normál QT-intervallum korrigált Fridericia (QTcF) intervallum a szűrő elektrokardiogram (EKG) értékelésekor: férfi ≤450ms, nő ≤470ms
• Fogamzóképes nők esetében a felvétel előtt negatív terhességi tesztet kell végezni. A fogamzóképes női és férfi betegeknek pedig bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak szexuális partnereikkel a vizsgálatban való részvételük ideje alatt.
• A vizsgálati eljárásoknak való megfelelés képessége a vizsgáló véleménye szerint

Kizárási kritériumok:

• TKI-kezelésben részesült a HQP1351 első adagja előtt 5 felezési időn belül vagy 7 nappal, attól függően, hogy melyik a rövidebb, vagy bármely nemkívánatos esemény (kivéve az alopecia és pigmentáció), amely nem állt helyre a CTCAE v5.0 0-1. kezelések

• Egyéb terápiákat kapott az alábbiak szerint:

  1. A CP és AP betegek hidroxi-karbamidot vagy anagrelidet kaptak a HQP1351 első adagja előtt 24 órán belül; vagy interferon, immunterápia vagy citarabin a HQP1351 első dózisát megelőző 14 napon belül; vagy bármely más sugárterápia, citotoxikus kemoterápia vagy vizsgálati terápia a HQP1351 első adagjának beadását megelőző 28 napon belül.
  2. A vérnyomásos betegeknél a HQP1351 első adagja előtt 7 napon belül kemoterápiát kaptak
  3. A Ph+ ALL-es betegek a HQP1351 első adagja előtt 24 órával kortikoszteroidot kaptak, vagy a HQP1351 első adagját megelőző 7 napon belül kemoterápiát kaptak.
  4. Olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely kölcsönhatásba léphet a HQP1351-gyel
  5. HQP1351-gyel kezelt betegek
  6. Olyan betegek, akiknél a rövid szteroid kezeléstől eltérő immunszuppresszív kezelésre van szükség
• A gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását
• Szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást (HBP) (vagyis a vérnyomás >140/90 Hgmm); vagy olyan gyógyszereket kap, amelyek QT-szakasz megnyúlását okozhatják. A jól kontrollált HBP-vel rendelkező betegek is beletartoznak. ("jól kontrollált HBP" a következőképpen definiálható: vérnyomáscsökkentő kezelés mellett a HBP ≤ 140/90 Hgmm lehet). A 3 vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszert igénylő betegeket meg kell beszélni az orvosi monitorral.

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan vagy aktív szív- és érrendszeri betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan:

  1. Bármilyen anamnézisben szereplő szívinfarktus (MI) 6 hónapon belül vagy instabil angina 3 hónapon belül
  2. Bármilyen cerebrovaszkuláris baleset 1 éven belül, vagy tranziens ischaemiás roham (TIA) 3 hónapon belül
  3. Bármilyen anamnézisben szereplő perifériás vaszkuláris infarktus, beleértve a 6 hónapon belüli zsigeri infarktust is
  4. Pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály) a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) kisebb, mint a normál alsó határa, a helyi intézményi szabványok szerint, 6 hónapon belül a beiratkozáshoz
  5. Klinikailag jelentős (a kezelőorvos által meghatározott) pitvari aritmia vagy bármilyen kamrai aritmia anamnézisében
  6. Vénás thromboembolia, beleértve a mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát, a felvételt megelőző 3 hónapon belül. A vénás thromboemboliás eseményen átesett betegek csak akkor lehetnek jogosultak, ha az állapotuk optimális beavatkozással jól kontrollált (a kezelőorvos meghatározása szerint). A profilaktikus véralvadásgátló kezelés folytatása elfogadható.
  7. Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknél revaszkularizációs eljárást végeztek, beleértve a 6 hónapon belüli szív bypass-t és az elmúlt 3 hónapon belüli stentelést.
• A kórelőzményében szerepelt autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció, aktív graft-versus-host betegség (GVHD), vagy aktív immunszuppresszió a beleegyezés dátuma előtti elmúlt 6 hónapban, vagy aktív immunszuppresszió a tájékoztatáson alapuló beleegyezés dátuma előtti elmúlt 6 hónapban
• CCyR-ben szenvedő CML CP betegek
• Olyan betegek, akiknek jelentős vérzési rendellenességük van, amely nem kapcsolódik a CML-hez vagy a Ph+ ALL-hez
• Azok a betegek, akiken a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül jelentős műtéten esett át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen műtét olyan mellékhatásaiból, amelyeket a vizsgáló nem tart megfelelőnek a felvételre
• Citológiailag igazolt központi idegrendszeri (CNS) érintettség (ha tünetmentes, a gerincfolyadék vizsgálata nem szükséges az első kezelés előtt)
• Más elsődleges rosszindulatú daganatban szenvedő betegek a vizsgálatba való belépéstől számított 1 éven belül. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át, és a vizsgálatba való belépés időpontjában betegségmentesnek minősülnek.
• Folyamatos vagy aktív fertőzése van, beleértve az ismert immunhiány-vírus (HIV) vagy HIV antitest pozitív, hepatitis B vírus (HBV) vagy HBsAg pozitív, hepatitis C vírus (HCV) kórtörténetét. A pozitív HCV antitesttel rendelkező betegek HCV vírusterhelésének kimutathatatlannak kell lennie.
• COVID-19-betegek, akiknél most pozitív tampon található
• Gyengén kontrollált cukorbetegségben szenvedő betegek, akiknél a HbA1C érték > 7,5%. A már meglévő, jól kontrollált cukorbetegségben szenvedő betegek nem zárhatók ki.
• Ismert allergia a vizsgált gyógyszer bármely összetevőjére
• Terhes vagy szoptató
• Betegek, akiknek olyan állapotuk vagy betegségük van, amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint befolyásolná a betegbiztonságot, vagy megzavarná a vizsgálati gyógyszer biztonságosságának és hatásosságának értékelését