Étude de HQP1351 chez des sujets atteints de LMC réfractaire et de LAL Ph+

Critère d'intégration:

• Pour la monothérapie HQP1351, les patients doivent avoir une LMC à n'importe quelle phase (PC, AP ou BP de tout phénotype) ou une LAL Ph+, avec ou sans mutation T315I
• Pour la cohorte D, les patients atteints de LAL Ph+ BCP ou de LMB LMC doivent être résistants ou intolérants à au moins un ITK de deuxième génération ou de génération ultérieure, comme le dasatinib, le nilotinib, le bosutinib et le ponatinib, malgré des soins de soutien optimaux

• Pour la monothérapie HQP1351 uniquement : avoir déjà été traité et avoir développé une résistance ou une intolérance à au moins deux ITK, notamment le ponatinib, l'imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le bosutinib et l'asciminib. Pour les patients porteurs d'une mutation T315I, le nombre d'ITK prétraités n'est pas limité.

  1. La définition de la résistance au traitement ITK de première intention fait référence aux recommandations de l'European Leukemia Net (ELN). Les définitions sont les mêmes pour les patients en PC, AP, BP et LAL Ph+, et s'appliquent également au traitement de deuxième intention, lorsque le traitement de première intention a été modifié pour intolérance. Les patients doivent répondre à au moins un critère :

     1. Trois mois après le début du traitement : réponse hématologique non complète (RHC) et/ou Ph+ > 95 %
     2. Six mois après le début du traitement : BCR-ABL1 > 10 % et/ou Ph+ > 35 %
     3. Douze mois après le début du traitement : BCR-ABL1>1 % et/ou Ph+ >0 %
     4. Puis, et à tout moment après le début du traitement : Perte de CHR, ou perte de réponse cytogénétique complète (CCyR), ou perte confirmée de réponse moléculaire majeure (MMR) (Dans 2 tests consécutifs, dont un avec un BCR-ABL1 taux de transcrits ≥1 %), mutations, anomalies chromosomiques clonales dans les cellules Ph+ (CCA/Ph+)

  2. La définition de la résistance au traitement ITK de deuxième intention

     a) Pour les patients atteints de LMC PC : les patients doivent répondre à au moins un critère comme suit :

     i.) Trois mois après le début du traitement : Pas de CHR ou Ph+ > 95 % ou nouvelles mutations

     ii.) Six mois après le début du traitement : BCR-ABL1 > 10 % et/ou Ph+ > 65 % et/ou nouvelles mutations

     iii.) Douze mois après le début du traitement : BCR-ABL1> 1 % et/ou Ph+ > 35 % et/ou nouvelles mutations

     iv.) Puis, et à tout moment après le début du traitement : Perte de CHR ou perte de CCyR, nouvelles mutations, perte confirmée de MMR (Dans 2 tests consécutifs, dont un avec un niveau de transcrits BCR-ABL1 ≥ 1 %), chromosome clonal anomalies des cellules Ph+ (CCA/Ph+)

     b) Pour les patients atteints de LMC AP : les patients doivent répondre à au moins un critère comme suit :

     i.) Trois mois après le début du traitement : échec à obtenir une réponse hématologique majeure (MaHR)

     ii.) À tout moment après le début du traitement, la perte d'une MaHR, confirmée par au moins 2 analyses consécutives séparées d'au moins 4 semaines

     iii.) À tout moment après le début du traitement, le développement de nouvelles mutations du domaine kinase BCR-ABL en l'absence d'un MaHR

     c) Pour les patients LMC BP et LAL Ph+ : les patients doivent répondre à au moins un critère comme suit :

     i) Un mois après le début du traitement : échec à atteindre une MaHR

     ii) À tout moment après le début du traitement, la perte d'une MaHR, confirmée par au moins 2 analyses consécutives séparées d'au moins 1 semaine

     iii) À tout moment après le début du traitement, le développement de nouvelles mutations du domaine kinase BCR-ABL en l'absence d'un MaHR

  3. L'intolérance aux ITK est définie comme suit :

     1. EI non hématologiques : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 pendant le traitement par les ITK, ou une toxicité persistante de grade 2, ne répondant pas à une prise en charge optimale, y compris des ajustements de dose en l'absence de CCyR pour les patients PC ou de MaHR pour les patients PA/BP ou LAL Ph+
     2. EI hématologiques : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 pendant le traitement par les ITK, qui est récurrente après une absence de réponse après une prise en charge optimale, y compris des ajustements de dose en l'absence de CCyR pour les patients PC ou de MaHR pour les patients PA/BP ou LAL Ph+
• Patients fournissant un consentement éclairé écrit avant le début de toute activité liée à l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Espérance de vie minimale de 3 mois ou plus

• Patients ayant une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  1. Créatinine < 2 × limite supérieure de la normale (LSN) ; ou, créatinine > 2 × LSN, avec débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault)
  2. Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL
  3. Bilirubine totale < 1,5 × LSN
  4. Aspartate aminotransférase (AST [Serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT)]) et alanine aminotransférase (ALT [serum glutamate-pyruvate transaminase (SGPT)]) < 3 × LSN pour l'établissement (< 5 × LSN si atteinte hépatique avec leucémie)
  5. Amylase et lipase sériques ≤ 1,5 × LSN
  6. Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN
• Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %
• Intervalle QT normal corrigé Intervalle de Fridericia (QTcF) lors de l'évaluation de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage : homme ≤ 450 ms, femme ≤ 470 ms
• Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être établi avant l'inscription. Et les patients féminins et masculins éligibles en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme efficace de contraception avec leurs partenaires sexuels tout au long de leur participation à cette étude.
• Capacité à se conformer aux procédures d'étude, de l'avis de l'investigateur

Critère d'exclusion:

• A reçu un traitement par TKI dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant la première dose de HQP1351, selon la période la plus courte, ou tout événement indésirable (EI) (à l'exception de l'alopécie et de la pigmentation) non récupéré à CTCAE v5.0 grade 0-1 en raison de tout autre traitements

• A reçu d'autres thérapies comme suit :

  1. Pour les patients CP et AP, ont reçu de l'hydroxyurée ou de l'anagrélide dans les 24 heures précédant la première dose de HQP1351 ; ou, interféron, immunothérapie ou cytarabine dans les 14 jours précédant la première dose de HQP1351 ; ou, toute autre radiothérapie, chimiothérapie cytotoxique ou thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant la réception de la première dose de HQP1351
  2. Pour les patients atteints de BP, ayant reçu une chimiothérapie dans les 7 jours précédant la première dose de HQP1351
  3. Pour les patients atteints de LAL Ph+, ayant reçu des corticostéroïdes dans les 24 heures précédant la première dose de HQP1351, ou ayant reçu une chimiothérapie dans les 7 jours précédant la première dose de HQP1351
  4. Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec un médicament susceptible d'interagir avec HQP1351
  5. Patients ayant été traités avec HQP1351
  6. Patients nécessitant un traitement immunosuppresseur autre qu'une courte période de corticothérapie
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude
• Les patients atteints de maladies cardiovasculaires, y compris l'hypertension artérielle (HBP) non contrôlée (c'est-à-dire la pression artérielle > 140/90 mmHg.) ; ou, recevoir des médicaments qui peuvent allonger l'intervalle QT. Les patients dont l'HTA est bien contrôlée peuvent être considérés comme inclus. (« HTA bien contrôlée » est définie comme : HTA peut être ≤ 140/90 mmHg avec un traitement antihypertenseur). Ceux qui nécessitent 3 médicaments antihypertenseurs ou plus doivent être discutés avec le moniteur médical.

• Avoir une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active, incluant spécifiquement, mais sans s'y limiter :

  1. Tout antécédent d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois ou angor instable dans les 3 mois
  2. Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral dans l'année ou d'accident ischémique transitoire (AIT) dans les 3 mois
  3. Tout antécédent d'infarctus vasculaire périphérique, y compris d'infarctus viscéral dans les 6 mois
  4. Insuffisance cardiaque congestive (CHF) (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV) dans les 6 mois précédant l'inscription, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale, selon les normes institutionnelles locales, dans les 6 mois précédant à l'inscription
  5. Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (tel que déterminé par le médecin traitant) ou tout antécédent d'arythmie ventriculaire
  6. Thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire, dans les 3 mois précédant l'inscription. Les patients qui ont subi un événement thromboembolique veineux ne devraient être éligibles que si la condition est bien contrôlée avec une intervention optimale (telle que déterminée par le médecin traitant). La poursuite de l'anticoagulation prophylactique est acceptable.
  7. Les patients ayant subi des procédures de revascularisation, y compris un pontage cardiaque dans les 6 mois et un stenting au cours des 3 derniers mois, doivent être exclus.
• Avoir des antécédents de greffe de cellules souches autologues ou allogéniques, ou avec une réaction active du greffon contre l'hôte (GVHD), ou une immunosuppression active au cours des 6 derniers mois avant la date de consentement éclairé ou une immunosuppression active au cours des 6 derniers mois avant la date de consentement éclairé
• Patients atteints de LMC CP avec CCyR
• Patients présentant un trouble hémorragique important non lié à la LMC ou à la LAL Ph+
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle intervention chirurgicale que l'investigateur considère comme inappropriés pour l'inscription
• Atteinte du système nerveux central (SNC) confirmée par la cytologie (si asymptomatique, l'examen du liquide céphalo-rachidien n'est pas nécessaire avant le premier traitement)
• Patients atteints d'une autre tumeur maligne primaire dans l'année suivant l'entrée à l'étude. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète et sont considérés comme indemnes au moment de l'entrée dans l'étude.
• Avoir une infection en cours ou active, y compris des antécédents connus de virus de l'immunodéficience (VIH) ou d'anticorps anti-VIH, de virus de l'hépatite B (VHB) ou d'AgHBs positif, de virus de l'hépatite C (VHC). Les patients qui ont des anticorps anti-VHC positifs doivent avoir une charge virale en VHC indétectable.
• Patients atteints de COVID-19 qui présentent maintenant un écouvillon positif
• Patients dont le diabète est mal contrôlé, défini par des valeurs d'HbA1C > 7,5 %. Les patients avec un diabète préexistant bien contrôlé ne sont pas exclus.
• Allergie connue à l'un des composants du médicament à l'étude
• Enceinte ou allaitante
• Les patients qui ont des conditions ou une maladie qui, selon les opinions de l'investigateur ou du moniteur médical, compromettraient la sécurité du patient ou interféreraient avec l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité du médicament à l'étude