HQP1351 在难治性 CML 和 Ph+ ALL 受试者中的研究
难治性慢性粒细胞白血病 (CML) 和 Ph+ 急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 受试者口服 HQP1351 的药代动力学、安全性和有效性的 Ib 期研究
研究概览
详细说明
大约 40 名患者将以 3:3:2 的比例随机分配到三个 HQP1351 单药治疗剂量队列（队列 A、B 和 C）中的一个：每隔一天 30 mg (QOD)、40 mg QOD 和 50 mg QOD，其中队列 A、B 和 C 中有 15、15 和 10 名患者。第一个周期 28 天被视为剂量限制性毒性 (DLT) 观察期。 如果在第一个治疗周期期间 50 mg 剂量队列中 DLT 的发生率超过 20%（2 名患者），则将停止该剂量队列。 随机化将分为 4 组：T315I 突变的 CML-CP 和 CML-AP、T315I 未突变的 CML-CP、T315I 未突变的 CML-AP 以及 CML-BP 和 Ph+ ALL，以确保亚组代表所有剂量同伙。 将在指定时间点从每个受试者采集血样以评估 HQP1351 的 PK。 HQP1351 的 RP2D 将根据美国患者接受 HQP1351 治疗的 PK、安全性和有效性数据的综合分析，并与中国患者进行比较来确定。
符合条件的患者将对至少两种TKI产生耐药或不耐受，对于T315I突变的患者，预处理TKI的数量不受限制。 患者将在 28 天（1 个周期）期间口服 HQP1351 QOD。
队列 D（HQP1351 + blinatumomab）将使用剂量递增和扩展设计招募复发/难治性 Ph + BCP ALL 或 CML-BP 患者。 患者将在重复的 42 天周期中以指定剂量口服 HQP1351 和 blinatumomab。 第一个周期 42 天被视为 DLT 观察期。 HQP1351 的初始剂量为 30 mg QOD。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Bill Garrett
- 电话号码：301-520-3962
- 邮箱：Bill.Garrett@ascentage.com
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- 招聘中
- Princess Margaret Cancer Centre
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首席研究员：
- Dennis Kim, MD
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接触：
- Fatima Sheikh
- 邮箱：Fatima.sheikh@uhn.ca
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- 招聘中
- University of Alabama at Birmingham
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接触：
- Sarah Weaver
- 电话号码：205-975-8080
- 邮箱：sarahweaver@uabmc.edu
-
首席研究员：
- Omer Jamy, MD
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California
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Duarte、California、美国、91010
- 招聘中
- City of Hope
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首席研究员：
- Paul Koller, MD
-
-
Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- 招聘中
- Winship Cancer Institute, Emory University
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接触：
- Shannon Gleason
- 电话号码：404-778-4334
- 邮箱：shannon.gleason@emory.edu
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首席研究员：
- Anthony Hunter, MD
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Augusta、Georgia、美国、30912
- 招聘中
- Augusta Cancer Center
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首席研究员：
- Jorge Cortes, MD
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接触：
- Amanda Spires
- 电话号码：706-721-8991
- 邮箱：amspires@augusta.edu
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21201
- 招聘中
- University of Maryland
-
接触：
- Amelia Barkman
- 邮箱：Amelia.Barkman@umm.edu
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首席研究员：
- Maria Baer, MD
-
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- 招聘中
- Cleveland Clinic
-
接触：
- Erik Lewerenz
- 电话号码：216-442-2524
- 邮箱：LEWEREE@ccf.org
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首席研究员：
- Sudipto Mukherjee, MD
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Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
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接触：
- Jovitta Jacob
- 电话号码：713-745-6834
- 邮箱：jojacob@mdanderson.org
-
首席研究员：
- Elias Jabbour, MD
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98109
- 招聘中
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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接触：
- Kaysey Orlowski
- 电话号码：206-667-1997
- 邮箱：korlowsk@fredhutch.org
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首席研究员：
- Vivian Oehler, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 对于 HQP1351 单一疗法，患者必须患有任何阶段的 CML（任何表型的 CP、AP 或 BP）或 Ph+ ALL，有或没有 T315I 突变
- 对于队列 D，Ph+ BCP ALL 或 CML LBP 患者必须对至少一种二代或更新一代 TKI 耐药或不耐受，例如达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼和普纳替尼，尽管有最佳的支持治疗
仅适用于 HQP1351 单一疗法：之前接受过至少两种 TKI 治疗并对至少两种 TKI 产生耐药性或不耐受性，包括普纳替尼、伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼和阿西米尼。 对于具有 T315I 突变的患者，预处理 TKI 的数量不受限制。
一线TKI治疗耐药的定义参考了欧洲白血病网（ELN）的建议。 CP、AP、BP 和 Ph+ ALL 患者的定义相同，并且当一线治疗因不耐受而改变时，也适用于二线治疗。 患者必须满足至少一项标准：
- 治疗开始后三个月：不完全血液学反应 (CHR) 和/或 Ph+ >95%
- 治疗开始后六个月：BCR-ABL1 > 10% 和/或 Ph+ > 35%
- 治疗开始后 12 个月：BCR-ABL1 > 1% 和/或 Ph+ > 0%
- 然后，在治疗开始后的任何时间：CHR 丧失，或完全细胞遗传学反应 (CCyR) 丧失，或确认主要分子学反应 (MMR) 丧失（在 2 次连续测试中，其中一次具有 BCR-ABL1转录水平≥1%)、Ph+细胞(CCA/Ph+)突变、克隆染色体异常
二线TKI治疗耐药的定义
a) 对于 CML CP 患者：患者必须至少满足以下一项标准：
i.) 治疗开始后三个月：无 CHR 或 Ph+ >95% 或新突变
ii.) 治疗开始后六个月：BCR-ABL1>10% 和/或 Ph+ >65% 和/或新突变
iii.) 治疗开始后 12 个月：BCR-ABL1>1% 和/或 Ph+ >35% 和/或新突变
iv.) 然后，在治疗开始后的任何时间：CHR 缺失或 CCyR 缺失、新突变、确认的 MMR 缺失（在 2 次连续测试中，其中 BCR-ABL1 转录水平≥1%）、克隆染色体Ph+ 细胞异常 (CCA/Ph+)
b) 对于 CML AP 患者：患者必须至少满足以下一项标准：
i.) 治疗开始后三个月：未能达到主要血液学反应 (MaHR)
ii.) 在治疗开始后的任何时间，MaHR 的丢失在至少间隔 4 周的至少 2 次连续分析中得到确认
三） 在治疗开始后的任何时间，在没有 MaHR 的情况下出现新的 BCR-ABL 激酶结构域突变
c) 对于 CML BP 和 Ph+ ALL 患者：患者必须至少满足以下一项标准：
i) 治疗开始后一个月：未能达到 MaHR
ii) 在治疗开始后的任何时间，MaHR 消失，至少在间隔至少 1 周的连续 2 次分析中得到确认
iii) 在治疗开始后的任何时间，在没有 MaHR 的情况下出现新的 BCR-ABL 激酶结构域突变
对 TKI 的不耐受定义为：
- 非血液学 AE：在 TKI 治疗期间出现 3 级或 4 级毒性，或持续存在 2 级毒性，对最佳管理无反应的患者，包括在 CP 患者没有 CCyR 或 AP/BP 或 Ph+ ALL 患者没有 MaHR 的情况下进行剂量调整
- 血液学 AE：在 TKI 治疗期间出现 3 级或 4 级毒性的患者，在优化管理后无反应后复发，包括在没有 CCyR 的情况下对 CP 患者或没有 MaHR 的 AP/BP 或 Ph+ ALL 患者的剂量调整
- 在开始任何与研究相关的活动之前提供书面知情同意的患者
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤2
- 最低预期寿命为 3 个月或更长时间
具有如下定义的足够器官功能的患者：
- 肌酐 < 2 × 正常上限 (ULN)；或者，肌酐 > 2 × ULN，24 小时肾小球滤过率 (GFR) ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault)
- 血清白蛋白 ≥ 3.0 g/dL
- 总胆红素 < 1.5 × ULN
- 天冬氨酸转氨酶（AST [血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)]）和丙氨酸转氨酶（ALT [血清谷氨酸 - 丙酮酸转氨酶 (SGPT)]）< 3 × ULN 用于机构（<5 × ULN 如果肝脏受累有白血病）
- 血清淀粉酶和脂肪酶≤ 1.5 × ULN
- 凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 × ULN
- 心脏功能：左心室射血分数 (LVEF) > 50%
- 筛查心电图 (ECG) 评估的正常 QT 间期校正弗里德里西亚 (QTcF) 间期：男性≤450ms，女性≤470ms
- 对于有生育能力的女性，必须在入学前进行阴性妊娠试验。 符合条件的有生育能力的女性和男性患者必须同意在参与本研究的整个过程中与其性伴侣一起使用有效的避孕方式
- 研究者认为遵守研究程序的能力
排除标准：
- 在 HQP1351 首次给药前的 5 个半衰期或 7 天内接受过 TKI 治疗，以较短者为准，或任何不良事件 (AE)（脱发和色素沉着除外）由于任何其他原因未恢复至 CTCAE v5.0 0-1 级治疗
接受的其他疗法如下：
- 对于 CP 和 AP 患者，在 HQP1351 首次给药前 24 小时内接受过羟基脲或阿那格雷；或者，在 HQP1351 首次给药前 14 天内，干扰素、免疫疗法或阿糖胞苷；或者，在接受第一剂 HQP1351 之前 28 天内进行任何其他放疗、细胞毒性化疗或研究性治疗
- 对于 BP 患者，在 HQP1351 首次给药前 7 天内接受过化疗
- 对于 Ph+ ALL 患者，HQP1351 首次给药前 24 小时内接受过皮质类固醇激素治疗，或 HQP1351 首次给药前 7 天内接受过化疗
- 目前正在接受可能与 HQP1351 相互作用的药物治疗的患者
- 接受过HQP1351治疗的患者
- 需要除短时间类固醇以外的免疫抑制治疗的患者
- 可能显着改变研究药物吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病
- 心血管疾病患者，包括不受控制的高血压 (HBP)（即血压 >140/90mmHg。）； 或者，接受可导致 QT 间期延长的药物。 HBP 控制良好的患者可以考虑纳入。 （“控制良好的 HBP”定义为：HBP 可以≤ 140/90mmHg 并进行抗高血压治疗）。 那些需要 3 种或更多抗高血压药物的人应该与医疗监督员讨论。
患有具有临床意义的、不受控制的或活跃的心血管疾病，具体包括但不限于：
- 6 个月内任何心肌梗死 (MI) 史或 3 个月内不稳定型心绞痛
- 1 年内有任何脑血管意外史，或 3 个月内有短暂性脑缺血发作 (TIA)
- 6个月内有外周血管梗塞病史，包括内脏梗塞
- 入组前 6 个月内出现充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级），或入组前 6 个月内左心室射血分数 (LVEF) 低于当地机构标准的正常下限注册
- 具有临床意义（由主治医师确定）的房性心律失常史或任何室性心律失常史
- 入组前 3 个月内发生静脉血栓栓塞，包括深静脉血栓或肺栓塞。 经历过静脉血栓栓塞事件的患者只有在通过最佳干预（由治疗医师确定）情况得到良好控制的情况下才符合资格。 持续的预防性抗凝治疗是可以接受的。
- 应排除在 6 个月内进行过血运重建手术（包括心脏旁路术）和在过去 3 个月内进行支架置入术的患者。
- 有自体或同种异体干细胞移植史，或有活动性移植物抗宿主病（GVHD），或知情同意日前近6个月内有主动免疫抑制或知情同意前近6个月内有主动免疫抑制
- 具有 CCyR 的 CML CP 患者
- 患有与 CML 或 Ph+ ALL 无关的严重出血性疾病的患者
- 在进入研究前 4 周内进行过大手术或尚未从研究者认为不适合入组的此类手术的副作用中恢复的患者
- 经细胞学证实的中枢神经系统 (CNS) 受累（如果无症状，则在首次治疗前无需进行脊髓液检查）
- 进入研究后 1 年内患有另一种原发性恶性肿瘤的患者。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果已经接受了完全切除术并且在进入研究时被认为无病，则不会被排除在外。
- 有持续或活动性感染，包括已知的免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或 HIV 抗体阳性、乙型肝炎病毒 (HBV) 或 HBsAg 阳性、丙型肝炎病毒 (HCV)。 具有阳性 HCV 抗体的患者必须具有不可检测的 HCV 病毒载量。
- 现在出现拭子阳性的 COVID-19 患者
- 糖尿病控制不佳的患者，定义为 HbA1C 值 > 7.5%。 不排除先前患有糖尿病且控制良好的患者。
- 已知对研究药物中的任何成分过敏
- 怀孕或哺乳期
- 根据研究者或医疗监督员的意见，患有任何病症或疾病的患者会影响患者安全或干扰对研究药物的安全性和有效性的评估
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：队列B
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HQP1351 每隔一天口服一次
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实验性的：队列A
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HQP1351 每隔一天口服一次
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实验性的：队列C
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HQP1351 每隔一天口服一次
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实验性的：队列D
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HQP1351 每隔一天口服一次
在所有患者中以每天 28μg 的剂量连续静脉输注（第 1 周期第 1 天至第 7 天每天 9μg）给药。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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HQP1351 的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：28天
|
评估 HQP1351 的最大血浆浓度 (Cmax)
|
28天
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HQP1351 的曲线下面积 (AUC)
大体时间：28天
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评估 HQP1351 的曲线下面积 (AUC)
|
28天
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Yifan Zhai, MD, PhD、Ascentage Pharma Group Inc.
出版物和有用的链接
一般刊物
- Jabbour E, Oehler VG, Koller PB, Jamy O, Lomaia E, Hunter AM, Uspenskaya O, Samarina S, Mukherjee S, Cortes JE, Baer MR, Zherebtsova V, Shuvaev V, Turkina A, Davydkin I, Guo H, Chen Z, Fu T, Jiang L, Wang C, Wang H, Yang D, Zhai Y, Kantarjian H. Olverembatinib After Failure of Tyrosine Kinase Inhibitors, Including Ponatinib or Asciminib: A Phase 1b Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025 Jan 1;11(1):28-35. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.5157.
- Jiang Q, Li Z, Qin Y, Li W, Xu N, Liu B, Zhang Y, Meng L, Zhu H, Du X, Chen S, Liang Y, Hu Y, Liu X, Song Y, Men L, Chen Z, Niu Q, Wang H, Lu M, Yang D, Zhai Y, Huang X. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial. J Hematol Oncol. 2022 Aug 18;15(1):113. doi: 10.1186/s13045-022-01334-z.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- HQP1351CU101
计划个人参与者数据 (IPD)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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