DNA修復欠損またはプラチナ感受性固形腫瘍患者におけるルカパリブ（PARP阻害剤）とアテゾリズマブ（抗PD-L1抗体）の併用の有効性と安全性 (ARIANES)

包含基準

1. 署名済みのインフォームド コンセント フォーム。
2. 年齢は18歳以上。
3. -患者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性転移性または再発性固形腫瘍を持っている必要があります（各腫瘍タイプについて以下に定義）。 診断は病理レポートに記載され、調査員によって確認されなければなりません。

4. この研究に登録するには、以下に説明する腫瘍の種類と設定のみが許可されます。

   4.1 - コホート 1 A-D: DNA 修復欠損、以下の遺伝子の少なくとも 1 つにおける両対立遺伝子の機能喪失変化 (突然変異および/または欠失) として定義: ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2 、PALB2、RAD51C、RAD51D、FANCA、NBN、RAD51、RAD54L。

   4.1.1 - コホート 1A: 非小細胞肺がん 4.1.2 - コホート 1B: 尿路上皮膀胱がん 4.1.3 - コホート 1C: 転移性去勢抵抗性前立腺癌 (mCRPC) 4.1.4 - コホート 1D: その他 4.2 - コホート 2A-C: プラチナ感受性疾患 4.2.1 - コホート 2A: 非小細胞肺癌 4.2.2 - コホート 2B: 尿路上皮膀胱癌 4.2.3 - コホート 2C: 胃または胃食道接合部腺癌 4.3 - コホート 3: 転移性去勢抵抗性前立腺癌 (mCRPC) 4.4 - コホート 4: 明細胞腎細胞癌

5. パラフィン ブロック (推奨) の代表的なアーカイブ ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍標本または 20 枚の新たに切断され染色されていないスライドが、関連する病理学レポートとともに、補助研究および中央検査のために、すべてのコホートに必須です。 すべての場合において、最新の腫瘍ブロックまたは生検の回復が推奨され、腫瘍組織は 3 年以内 (コホート 4 では 6 年以内) にさかのぼる必要があります。 コホート 1 および 2: 腫瘍組織が 3 年以上経過している場合、新鮮な腫瘍生検が必須です。 コホート 4: 腫瘍組織が 6 年以上経過している場合、新鮮な腫瘍生検が必須です。

   • コホート 1A ～ D の特異性:
   • 局所検査ですでに同定された DNA 修復遺伝子変異を有する患者の場合、変異検査は試験に含める前に 1 年以内に行われている必要があります (つまり、 インフォームドコンセントの署名）。 腫瘍ブロックは、元のテストに使用されたものに対応する必要があります。 より新しいブロックが利用可能である場合、これらは補助的な研究のために提供されるべきであり、関心のある突然変異の存在はこれらで確認されるべきです.
   • アーカイブ組織が利用できない場合、または腫瘍組織が 3 年以上経過している場合は、ベースライン (C0D1 投与前) での新鮮な腫瘍生検の実現可能性を確保し、コホート 1A、1B、および 1D のその組織で変異を確認する必要があります。 コアニードル、パンチ、または切除生検サンプルコレクションからの組織のみが受け入れられます。 細針吸引、ブラッシング、骨組織または洗浄サンプルなどの他の方法は受け入れられません。
   • 十分な腫瘍細胞性が得られれば、mCRPC (コホート 1C) の骨生検が許可されます。
   • コホート 3 の特異性:
   • アーカイブの腫瘍生検が利用できない場合は、可能な限り、治療開始前 (C0D1 投与前) に新しい生検を行う必要があります。それ以外の場合は、アーカイブの腫瘍組織が受け入れられます。
   • 以前に照射されていない部位からの軟部組織からのコア生検または切除生検、または骨生検が必要です（以前の放射線照射部位で進行している腫瘍からのサンプルは許可されます。他の例外は、スポンサーの相談後に考慮される場合があります）。

6. 次のように定義される測定可能な疾患:

   • -非前立腺コホートの場合：以前に照射されていない、RECIST v1.1に従って測定可能な少なくとも1つの病変が最長直径で10 mm以上（短軸が15 mm以上でなければならないリンパ節を除く）コンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）であり、繰り返し評価に適しています。
   • -前立腺コホートの場合：RECIST v1.1に従って測定可能な、以前に照射されていない少なくとも1つの病変および/または骨スキャン測定可能な疾患（Cf選択基準4）および/または前立腺がんワーキンググループ基準3（PCWG3）に従って測定可能な疾患
7. ctDNA分析のための血漿サンプルへのアクセスのための遺伝子分析同意書に署名する患者の同意。
8. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1で、登録日から悪化していない。
9. 推定余命は 12 週間以上。

10. -適切な血液学的および臓器機能は、最初の研究治療の3日前までに得られた次の検査結果によって定義されます（サイクル0日1）：

    • -絶対好中球数（ANC）≥1500細胞/μL（サイクル0の1日目の前2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）。
    • -血小板数≥100.000 /μL（サイクル0の1日目の前2週間以内に輸血なし）。
    • -ヘモグロビン≥9g / dL（患者はこの基準を満たすために輸血または造血治療を受けることができます）.
    • -総ビリルビン≤1.5 ULN（記録された/疑われるギルバート病または肝転移のある被験者は、ビリルビン≤3×ULNで登録される場合があります）。
    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x 正常範囲上限（ULN）または肝臓転移の場合は≤5 x ULN。
    • アルブミン≧28g/L。
    • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥40mL /分。
    • 国際正規化比および活性化部分トロンボプラスチン時間≤1.5 x ULN。 これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。抗凝固療法（低分子量ヘパリンやワルファリンなど）を受けている患者は、用量を一定に保つ必要があります。
11. -出産の可能性のある女性は、最初の研究治療の投与前7日以内に血清β-HCG妊娠検査が陰性でなければなりません
12. 出産の可能性のある性的に活発な女性は、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります<<バリア法によって補完>>、または研究中および最後の研究治療投与後少なくとも6か月間性行為を控えること。

13. -性的に活発な男性患者は、研究中および最後の研究治療投与後少なくとも6か月間コンドームを使用することに同意する必要があります。 また、出産の可能性のあるパートナーの女性には、非常に効果的な避妊方法を使用することをお勧めします。

    女性は、永久に無菌でない限り、初潮後から閉経後（治療に起因しない無月経が 12 か月以上）になるまで、出産の可能性があると見なされます。 永久不妊手術には、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術があります。

    非常に効果的な避妊法とは、一貫して正しく使用された場合、年間 1% 未満の失敗率を達成できる避妊法です。 そのような方法には以下が含まれます。排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊;子宮内器具 (IUD);子宮内ホルモン放出システム (IUS);両側卵管閉塞;精管切除されたパートナー（これが研究期間全体で唯一のパートナーであるという理解に基づいて）、および研究治療に関連するリスクの全期間中の性的禁欲。 治験薬とホルモン避妊薬との相互作用のリスクを防ぐために、ホルモン避妊薬にはバリア法（できれば男性用コンドーム）を追加する必要があります。 次の方法は容認できない方法と見なされます (非網羅的なリスト): 定期的な禁欲 (カレンダー、徴候熱、排卵後の方法) および離脱 (性交中断)。

14. 患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、書面によるインフォームド コンセント フォームを理解し、署名し、日付を記入する必要があります。
15. 患者は、プロトコルに従って研究の訪問と手順に従うことができ、喜んで従うべきです。
16. 患者は、社会保障制度に加入しているか、同等の制度の受益者でなければなりません。

非包含基準

以下のいずれかは、被験者を研究への参加から除外します:

1. -過去4週間（非介入臨床研究を除く）および研究治療中の治験薬による別の臨床研究への参加。
2. -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法（前立腺がん患者に対するLHRHアゴニストによるアンドロゲン除去療法を除く）、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の最終投与の受領 28日前治験薬の初回投与まで、または以前の薬剤の半減期の 5 倍のいずれか短い方まで。
3. -サイクル0の1日目の前2週間以内の以前の放射線療法。

4. -サイクル0、1日目の前の5年以内の別の原発性悪性腫瘍の病歴：

   • -根治目的で治療され、治験薬の初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍。
   • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない。
   • 適切に治療され、疾患の証拠のない上皮内がん（例、子宮頸部の上皮内がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、根治目的で外科的に治療された上皮内乳管がん）。

5. -サイクル0の1日目の2週間前までの全身性コルチコステロイドまたは他の免疫抑制薬による治療、または試験中の全身性免疫抑制薬の予想される要件：

   .慢性閉塞性肺疾患に対する吸入コルチコステロイド、起立性低血圧の患者に対するミネラルコルチコイド、副腎皮質機能不全に対する低用量補助コルチコステロイド、および皮膚疾患に対する局所ステロイドの使用は許可されています。

6. -脱毛症を除いて、グレード1以下に解決されていない以前の治療による急性毒性。
7. -以前の免疫療法を受けている間のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、または未解決のirAE >グレード1。
8. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
9. -チャイニーズハムスター卵巣細胞で生成されたバイオ医薬品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症またはアレルギー。
10. -大腸炎、肺炎、肝炎、下垂体炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、血管炎を含むがこれらに限定されない自己免疫/免疫介在性炎症性疾患の病歴、または糸球体腎炎 (付録 2 を参照)、安定した甲状腺機能低下症または安定した 1 型糖尿病を除く。
11. -アクティブまたは以前に文書化された炎症性腸疾患（例： クローン病、潰瘍性大腸炎）。
12. -特発性肺線維症（肺炎を含む）、薬物誘発性肺炎、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎）の病歴、または胸部CTスキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠許可されています。
13. -同種臓器移植または以前の骨髄移植の歴史 二重臍帯血移植。

14. 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

    • -治療開始から2週間以内に入院またはIV抗生物質を必要とする進行中または活動的な感染症または重度の感染症（予防的抗生物質を除く）。
    • 症候性うっ血性心不全 > NYHA II、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、心嚢液貯留。
    • 活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎。
    • 活発な出血素因。
15. -研究要件の順守を制限する、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう精神疾患/社会的状況。
16. -既知の左室駆出率（LVEF）が40％未満の患者。既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、または LVEF < 50% の患者は、安定した心臓治療を受けている必要があります。
17. -HIVの既知の陽性検査。
18. -活動性のB型肝炎（スクリーニングで陽性のHBsAg検査と定義）またはC型肝炎（HCV）の患者。 -過去のB型肝炎ウイルス（HBV）感染または解決されたHBV感染（HBsAg検査が陰性で、B型肝炎コア抗原抗HBcに対する抗体が陽性であると定義）の患者は適格です。 C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
19. 活動性結核。
20. -サイクル1、1日目の前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される。 - インフルエンザの予防接種は、インフルエンザの季節にのみ行う必要があります (例: 北半球では 10 月から 3 月頃)。 患者は、弱毒生インフルエンザワクチン（例：FluMist®）をサイクル 1 の 1 日目の 4 週間前、または試験治療中、またはアテゾリズマブの最終投与後 5 か月以内に受けてはなりません。
21. -サイクル0の1日目の前28日以内の主要な外科的処置、または研究の過程で主要な外科的処置が必要になると予想される。
22. 制御されていない腫瘍関連の痛み：鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければならず、緩和放射線療法に適した症候性病変は、登録前に治療する必要があります。
23. 制御不能な胸水（胸水、心膜または腹水）で、定期的なドレナージ処置が必要（1 か月に 1 回またはそれ以上）;留置カテーテルを使用している患者 (例: PleurX) が許可されます。
24. -制御されていない高カルシウム血症（> 1.5mmol / Lイオン化カルシウムまたはCa > 12mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）またはビスフォスフォネート療法またはデノスマブの継続使用を必要とする症候性高カルシウム血症。
25. -特に骨格イベントを予防するためにビスフォスフォネート療法またはデノスマブを受けており、病歴または臨床的に重大な高カルシウム血症がない患者は適格です

26. 軟髄膜疾患の病歴

    • -症状のあるCNS転移または制御されていないCNS転移で、ステロイドの用量を増やすか、ステロイドの安定した用量> 10mgプレドニゾンqdを必要とします。
    • -サイクル0の1日目より前の2週間以上、疾患が臨床的に安定しているという証拠のない脊髄圧迫。
27. -妊娠中、授乳中の女性被験者、または避妊の効果的な方法を採用していない生殖能力のある男性または女性の患者。
28. -PARP阻害剤による以前の治療。
29. -CYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤の併用（付録3を参照）。
30. 全身性免疫刺激剤による治療（例： INF-a および IL-2) サイクル 0 の 1 日目の前 4 週間以内。
31. -治験責任医師の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる状態。
32. 後見人の下にある患者、司法または行政の決定により自由を奪われた患者、または同意を与えることができない患者。