Werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van rucaparib (PARP-remmer) en atezolizumab (anti-PD-L1-antilichaam) bij patiënten met DNA-hersteldeficiënte of platinagevoelige vaste tumoren (ARIANES)

INSLUITINGSCRITERIA

1. Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde progressieve metastatische of terugkerende solide tumor hebben (zoals hieronder gedefinieerd voor elk tumortype). De diagnose moet worden vermeld in een pathologierapport en worden bevestigd door de onderzoeker.

4. Om in deze studie te worden opgenomen, zijn alleen de hieronder beschreven tumortypes en instellingen toegestaan:

   4.1 - Cohorten 1 A-D: DNA-reparatiedeficiëntie, gedefinieerd als bi-allelische functieverliesverandering (mutatie en/of deletie) in ten minste één van de volgende genen: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Cohort 1A: Niet-kleincellige longkanker 4.1.2 - Cohort 1B: Urotheliale blaaskanker 4.1.3 - Cohort 1C: gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) 4.1.4 - Cohort 1D: overige 4.2 - Cohort 2A-C: platinagevoelige ziekte 4.2.1 - Cohort 2A: niet-kleincellige longkanker 4.2.2 - Cohort 2B: urotheelblaaskanker 4.2.3 - Cohort 2C: maag- of gastro-oesofageaal junction adenocarcinoom 4.3 - Cohort 3: gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) 4.4 - cohort 4: niercelcarcinoom met heldere cellen

5. Representatieve gearchiveerde formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumorspecimens in paraffineblokken (bij voorkeur) of 20 vers gesneden en ongekleurde objectglaasjes, met een bijbehorend pathologierapport, voor aanvullende onderzoeken en centrale testen, is verplicht voor alle cohorten. In alle gevallen wordt herstel van de meest recente tumorblokkade of biopsie aangemoedigd en moet tumorweefsel dateren van minder dan 3 jaar geleden (minder dan 6 jaar voor cohort 4). Cohort 1 en 2: als tumorweefsel meer dan 3 jaar oud is, is een verse tumorbiopsie verplicht. Cohort 4: als tumorweefsel meer dan 6 jaar oud is, is een nieuwe tumorbiopsie verplicht.

   • Bijzonderheden voor cohorten 1A-D:
   • Voor patiënten met DNA-reparatiegenmutatie die al is geïdentificeerd door lokale testen, moeten mutatietesten minder dan een jaar voorafgaand aan opname in het onderzoek zijn uitgevoerd (d.w.z. ondertekening van geïnformeerde toestemming). Het tumorblok moet overeenkomen met het blok dat voor de oorspronkelijke test is gebruikt. Als er recentere blokken beschikbaar zijn, moeten deze worden verstrekt voor aanvullende onderzoeken en moet de aanwezigheid van de betreffende mutatie hierop worden bevestigd.
   • Als er geen gearchiveerd weefsel beschikbaar is of als tumorweefsel meer dan 3 jaar oud is, moet de haalbaarheid van een nieuwe tumorbiopsie bij aanvang (C0D1 pre-dosis) worden gegarandeerd en moet de mutatie op dat weefsel worden bevestigd voor cohorten 1A, 1B en 1D. Alleen weefsel van kernnaald-, punch- of excisiebiopsiemonsters worden geaccepteerd. Andere methoden zoals aspiratie met fijne naalden, borstelen, botweefsel of lavagemonsters zijn niet acceptabel.
   • Botbiopten zijn toegestaan ​​voor mCRPC (cohort 1C), als voldoende cellulariteit van de tumor kan worden bereikt.
   • Specificiteit voor cohort 3:
   • Als er geen gearchiveerde tumorbiopsie beschikbaar is, moet indien mogelijk een nieuwe verse biopsie worden uitgevoerd voordat de behandeling wordt gestart (C0D1-predosis); anders wordt elk gearchiveerd tumorweefsel geaccepteerd.
   • Kern- of excisiebiopsie van zacht weefsel of een botbiopsie is vereist van een plaats die niet eerder is bestraald (monsters van tumoren die zich ontwikkelen op een eerdere plaats van bestraling zijn toegestaan; andere uitzonderingen kunnen worden overwogen na overleg met de sponsor).

6. Meetbare ziekte, gedefinieerd als:

   • Voor de niet-prostaatcohorten: Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, meetbaar volgens RECIST v1.1 als ≥10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en geschikt voor herhaalde beoordeling.
   • Voor prostaatcohorten: Minstens één laesie, niet eerder bestraald, meetbaar volgens RECIST v1.1 en/of botscan meetbare ziekte (Cf opnamecriteria 4) en/of meetbare ziekte volgens Prostate Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3)
7. Akkoord van de patiënt om het toestemmingsformulier voor genetische analyse te ondertekenen voor toegang tot plasmamonsters voor ctDNA-analyse.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 zonder verslechtering vanaf de registratiedatum.
9. Geschatte levensverwachting van meer dan 12 weken.

10. Adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 0 dag 1):

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 cellen/μl (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken vóór cyclus 0 dag 1).
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL (zonder transfusie binnen 2 weken voor Cyclus 0 Dag 1).
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen of een erytropoëtische behandeling ondergaan om aan dit criterium te voldoen).
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN (proefpersonen met gedocumenteerde/vermoedelijke ziekte van Gilbert of levermetastasen kunnen worden ingeschreven met bilirubine ≤ 3 × ULN).
    • Aspartaataminotransferase (ASAT) of Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of ≤ 5 × ULN in het geval van levermetastasen.
    • Albumine ≥ 28g/L.
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min.
    • Internationaal genormaliseerde ratio en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x ULN. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum β-HCG-zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste onderzoeksbehandeling
12. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode << aangevuld met een barrièremethode >>, of zich onthouden van seksuele activiteit tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

13. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Ook wordt aanbevolen dat hun vrouwen van een vruchtbare potentiële partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.

    Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt (≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe), tenzij permanent steriel. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale ovariëctomie en bilaterale salpingectomie.

    Een zeer effectieve anticonceptiemethode is een methode die bij consistent en correct gebruik een faalpercentage van minder dan 1% per jaar kan bereiken. Dergelijke methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie; hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie; spiraaltje (IUD); intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); bilaterale occlusie van de eileiders; gesteriliseerde partner (met dien verstande dat dit de enige partner is gedurende de gehele duur van het onderzoek), en seksuele onthouding gedurende de gehele risicoperiode verbonden aan de behandeling van het onderzoek. Om het risico op interactie tussen het onderzoeksgeneesmiddel en hormonale anticonceptiva te voorkomen, moeten hormonale anticonceptiva worden aangevuld met een barrièremethode (bij voorkeur mannencondoom). De volgende methoden worden als onaanvaardbare methoden beschouwd (niet-uitputtende lijst): periodieke onthouding (kalender-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding (coïtus interruptus).

14. De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd.
15. De patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan de onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.
16. Patiënten moeten aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde zijn van een gelijkwaardig stelsel.

NIET-OPNAMECRITERIA

Elk van de volgende zaken zou de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het onderzoek:

1. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken (met uitzondering van niet-interventionele klinische studies) en tijdens studiebehandeling.
2. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie (met uitzondering van androgeendeprivatietherapie door LHRH-agonisten voor prostaatkankerpatiënten), gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) 28 dagen ervoor tot de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of vijf halfwaardetijden van het vorige middel, welke van de twee het kortst is.
3. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 0 dag 1.

4. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 0 dag 1 behalve voor:

   • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief.
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte (bijv. carcinoom in situ van de cervix, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling).

5. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 0 dag 1, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie:

   . Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden voor patiënten met orthostatische hypotensie, laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie en lokale steroïden voor huidaandoeningen zijn toegestaan.

6. Acute toxiciteiten van eerdere therapieën die niet zijn verdwenen tot graad ≤ 1, met uitzondering van alopecia.
7. Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1.
8. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
9. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.
10. Geschiedenis van auto-immuun-/immuun-gemedieerde ontstekingsziekte, inclusief maar niet beperkt tot colitis, pneumonitis, hepatitis, hypofysitis, nefritis, hyperthyreoïdie, systemische lupus erythemateuze, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, vasculitis, of glomerulonefritis (zie bijlage 2) uitgezonderd stabiele hypothyreoïdie of stabiele diabetes mellitus type 1.
11. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
12. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-scan van de borst - Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
13. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of eerdere beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.

14. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

    • aanhoudende of actieve infectie of ernstige infectie die ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica vereist binnen 2 weken na aanvang van de behandeling (met uitzondering van profylactische antibiotica).
    • symptomatisch congestief hartfalen > NYHA II, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, pericardiale effusie.
    • actieve maagzweer of gastritis.
    • actieve bloedingsdiathesen.
15. Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
16. Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%; patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiele cardiologische behandeling ondergaan.
17. Bekende positieve test voor HIV.
18. Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als positieve HBsAg-test bij screening) of hepatitis C (HCV). Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antistof tegen hepatitis B-kernantigeen anti-HBc) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
19. Actieve tuberculose.
20. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie. - Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (voorbeeld: ongeveer van oktober tot maart op het noordelijk halfrond). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
21. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 0 dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
22. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn: patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten een stabiel regime volgen bij aanvang van de studie en symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld.
23. Ongecontroleerde effusie (pleuraal, pericardiaal of ascites) waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker); patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
24. Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of Ca > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie die continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab vereist.
25. Patiënten die bisfosfonaattherapie of denosumab krijgen, specifiek om skeletgebeurtenissen te voorkomen en die geen voorgeschiedenis of klinisch significante hypercalciëmie hebben, komen in aanmerking

26. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte

    • Symptomatische CZS-metastase of ongecontroleerde CZS-metastase, waarvoor toenemende doses steroïden of een stabiele dosis steroïden > 10 mg prednison qd nodig zijn.
    • Compressie van het ruggenmerg zonder bewijs dat de ziekte gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan cyclus 0 dag 1 klinisch stabiel is geweest.
27. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptie gebruiken.
28. Eerdere behandeling met PARP-remmers.
29. Gelijktijdig gebruik van sterke remmers of inductoren van CYP3A4 (zie bijlage 3).
30. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (bijv. INF-a en IL-2) binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 0 dag 1.
31. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van de patiëntveiligheid of het onderzoeksresultaat zou verstoren.
32. Patiënt onder curatele of van zijn vrijheid beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat zijn toestemming te geven.