Skuteczność i bezpieczeństwo połączenia rukaparybu (inhibitor PARP) i atezolizumabu (przeciwciało anty-PD-L1) u pacjentów z guzami litymi z niedoborem naprawy DNA lub wrażliwymi na platynę (ARIANES)

KRYTERIA PRZYJĘCIA

1. Podpisany formularz świadomej zgody.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie progresywny guz lity z przerzutami lub nawrót (zgodnie z definicją poniżej dla każdego typu guza). Diagnoza musi być postawiona w raporcie histopatologicznym i potwierdzona przez badacza.

4. Aby wziąć udział w tym badaniu, dozwolone są tylko typy guzów i ustawienia opisane poniżej:

   4.1 - Kohorty 1 A-D: niedobór naprawy DNA, zdefiniowany jako bi-alleliczna utrata funkcji (mutacja i/lub delecja) w co najmniej jednym z następujących genów: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 — Kohorta 1A: niedrobnokomórkowy rak płuca 4.1.2 - Kohorta 1B: Rak pęcherza moczowego 4.1.3 - Kohorta 1C: rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (mCRPC) 4.1.4 - Kohorta 1D: Inne 4.2 - Kohorty 2A-C: Choroba platynowrażliwa 4.2.1 - Kohorta 2A: Niedrobnokomórkowy rak płuca 4.2.2 - Kohorta 2B: Rak pęcherza urotelialnego 4.2.3 - Kohorta 2C: Żołądek lub żołądkowo-przełykowy gruczolakorak połączenia 4.3 — Kohorta 3: Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (mCRPC) 4,4 — Kohorta 4: Rak jasnokomórkowy nerki

5. Reprezentatywne archiwalne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych (preferowane) lub 20 świeżo wyciętych i niebarwionych szkiełek wraz z powiązanym raportem patologicznym, do badań pomocniczych i testów centralnych, są obowiązkowe dla wszystkich kohort. We wszystkich przypadkach zachęca się do odzyskania ostatniego bloku guza lub biopsji, a tkanka guza musi pochodzić sprzed mniej niż 3 lat (mniej niż 6 lat dla kohorty 4). Kohorty 1 i 2: jeśli tkanka guza ma więcej niż 3 lata, obowiązkowa jest świeża biopsja guza. Kohorta 4: jeśli tkanka guza ma więcej niż 6 lat, obowiązkowa jest świeża biopsja guza.

   • Specyfika kohort 1A-D:
   • W przypadku pacjentów z mutacją genu naprawy DNA, która została już zidentyfikowana w badaniach lokalnych, badania mutacyjne muszą być wykonane wcześniej niż rok przed włączeniem do badania (tj. podpisanie świadomej zgody). Blok guza powinien odpowiadać blokowi użytemu do pierwotnego badania. Jeśli dostępne są nowsze bloki, należy je dostarczyć do badań pomocniczych i potwierdzić na nich obecność mutacji będącej przedmiotem zainteresowania.
   • Jeśli nie jest dostępna żadna archiwalna tkanka lub jeśli tkanka guza ma więcej niż 3 lata, należy zapewnić wykonalność świeżej biopsji guza na początku badania (C0D1 przed podaniem dawki) i potwierdzić mutację w tej tkance dla kohort 1A, 1B i 1D. Przyjmowana będzie wyłącznie tkanka pobrana za pomocą igły rdzeniowej, stempla lub biopsji wycinającej. Inne metody, takie jak aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, pobieranie próbek tkanki kostnej lub popłuczyn są niedopuszczalne.
   • Biopsje kości są dozwolone w przypadku mCRPC (kohorta 1C), jeśli można osiągnąć wystarczającą komórkowość guza.
   • Swoistość dla kohorty 3:
   • Jeśli nie jest dostępna archiwalna biopsja guza, należy wykonać nową świeżą biopsję przed rozpoczęciem leczenia (C0D1 przed podaniem dawki), jeśli tylko jest to możliwe; w przeciwnym razie każda archiwalna tkanka guza zostanie przyjęta.
   • Wymagana jest biopsja gruboigłowa lub wycinająca tkanki miękkiej lub biopsja kości z miejsca wcześniej nie napromienianego (dozwolone są próbki z guzów rozwijających się w miejscu wcześniejszego napromieniania; inne wyjątki można rozważyć po konsultacji ze Sponsorem).

6. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako:

   • Dla kohort bez prostaty: Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, mierzalna zgodnie z RECIST v1.1 jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i nadaje się do powtórnej oceny.
   • Dla kohort gruczołu krokowego: Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienapromieniowana, mierzalna zgodnie z RECIST v1.1 i/lub mierzalna choroba kości (por. kryteria włączenia 4) i/lub mierzalna choroba zgodnie z kryteriami Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3)
7. Zgoda pacjenta na podpisanie formularza zgody na analizę genetyczną w celu udostępnienia próbek osocza do analizy ctDNA.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia od daty rejestracji.
9. Szacunkowa długość życia większa niż 12 tygodni.

10. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 3 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 0, dzień 1):

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/μl (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed 1. cyklem 0).
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 0).
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (w celu spełnienia tego kryterium pacjenci mogą być przetoczeni lub poddani leczeniu erytropoetycznemu).
    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 ULN (pacjenci z udokumentowaną/podejrzewaną chorobą Gilberta lub przerzutami do wątroby mogą być włączani z bilirubiną ≤ 3 × ULN).
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby.
    • Albumina ≥ 28g/l.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min .
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5 x GGN. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszego badanego leku
12. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji << uzupełnionej metodą mechaniczną >> lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.

13. Aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Zaleca się również, aby ich kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.

    Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanego z terapią), chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronne wycięcie jajników i obustronne wycięcie jajowodu.

    Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu może osiągnąć wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie. Do takich metod należą: złożona (zawierająca estrogeny i progesteron) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji; antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronna niedrożność jajowodów; partnera po wazektomii (przy założeniu, że jest to jedyny partner przez cały czas trwania badania) oraz abstynencji seksualnej przez cały okres ryzyka związanego z badanym leczeniem. Aby zapobiec ryzyku interakcji między badanym lekiem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, hormonalne środki antykoncepcyjne należy uzupełniać metodą barierową (najlepiej męską prezerwatywą). Następujące metody są uważane za metody niedopuszczalne (lista niewyczerpująca): okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz wycofanie (coitus interruptus).

14. Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole.
15. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
16. Pacjenci muszą być objęci systemem zabezpieczenia społecznego lub beneficjentem równoważnego systemu.

KRYTERIA NIEWŁĄCZAJĄCE

Każda z poniższych sytuacji wyklucza uczestnika z udziału w badaniu:

1. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni (z wyjątkiem nieinterwencyjnych badań klinicznych) oraz podczas leczenia w ramach badania.
2. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia (z wyjątkiem terapii deprywacji androgenowej agonistami LHRH u chorych na raka prostaty), terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany środek) 28 dni przed do pierwszej dawki badanego leku lub pięciu okresów półtrwania poprzedniego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
3. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni przed cyklem 0 Dzień 1.

4. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed 1. dniem cyklu 0, z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby (np. rak in situ szyjki macicy, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia).

5. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 0 lub przewidywane zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania:

   . Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykosteroidów u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym, kortykosteroidów w małych dawkach uzupełniających w niedoczynności kory nadnerczy oraz steroidów miejscowych w chorobach skóry.

6. Ostre toksyczności z poprzednich terapii, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia.
7. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.
8. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
9. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
10. Przebyta choroba autoimmunologiczna/zapalna o podłożu immunologicznym, w tym między innymi zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, zapalenie naczyń, lub kłębuszkowe zapalenie nerek (patrz Załącznik 2) z wyjątkiem stabilnej niedoczynności tarczycy lub stabilnej cukrzycy typu 1.
11. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
12. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej - Historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie) jest dozwolone.
13. Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub wcześniejszego przeszczepu szpiku kostnego lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej.

14. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

    • trwająca lub czynna infekcja lub ciężka infekcja wymagająca hospitalizacji lub antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia (z wyjątkiem profilaktycznej antybiotykoterapii).
    • objawowa zastoinowa niewydolność serca > NYHA II, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, wysięk osierdziowy.
    • czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka.
    • czynne skazy krwotoczne.
15. Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
16. Pacjenci ze stwierdzoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40%; pacjenci z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą być w stabilnym leczeniu kardiologicznym.
17. Znany pozytywny test na obecność wirusa HIV.
18. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik testu HBsAg podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatnie przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B anty-HBc). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
19. Aktywna gruźlica.
20. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. - Szczepienie przeciw grypie należy podawać wyłącznie w sezonie grypowym (przykład: mniej więcej od października do marca na półkuli północnej). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed 1.
21. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 0 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
22. Niekontrolowany ból związany z nowotworem: pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą otrzymywać stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania, a objawowe zmiany, które można poddać radioterapii paliatywnej, należy leczyć przed włączeniem.
23. Niekontrolowany wysięk (opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze) wymagający powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej); pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. PleurX) są dozwolone.
24. Niekontrolowana hiperkalcemia (>1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem.
25. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i którzy nie mają wywiadu lub klinicznie istotnej hiperkalcemii

26. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

    • Objawowe przerzuty do OUN lub niekontrolowane przerzuty do OUN, wymagające zwiększania dawek steroidów lub stabilna dawka steroidów > 10 mg prednizonu raz na dobę.
    • Ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów, że choroba była klinicznie stabilna przez ≥ 2 tygodnie przed 1. dniem cyklu 0.
27. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
28. Wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP.
29. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 (patrz Aneks 3).
30. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunostymulującymi (np. INF-a i IL-2) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 0.
31. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyniku badania.
32. Pacjent pozostający pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody.