Rucaparib（PARP 抑制剂）和 Atezolizumab（抗 PD-L1 抗体）联合治疗 DNA 修复缺陷或铂敏感实体瘤患者的疗效和安全性 (ARIANES)

纳入标准

1. 签署知情同意书。
2. 年龄 ≥ 18 岁。
3. 患者必须具有经组织学或细胞学证实的进行性转移或复发性实体瘤（定义见下文每种肿瘤类型）。 诊断必须在病理报告中说明并由研究者确认。

4. 要参加本研究，仅允许以下肿瘤类型和设置：

   4.1 - 队列 1 A-D：DNA 修复缺陷，定义为以下至少一个基因的双等位基因功能丧失改变（突变和/或缺失）：ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L。

   4.1.1 - 队列 1A：非小细胞肺癌 4.1.2 - 队列 1B：膀胱尿路上皮癌 4.1.3 - 队列 1C：转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 4.1.4 - 队列 1D：其他 4.2 - 队列 2A-C：铂敏感疾病 4.2.1 - 队列 2A：非小细胞肺癌 4.2.2 - 队列 2B：膀胱尿路上皮癌 4.2.3 - 队列 2C：胃癌或胃食管癌结腺癌 4.3 - 队列 3：转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 4.4 - 队列 4：透明细胞肾细胞癌

5. 石蜡块（首选）中具有代表性的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本或 20 张新鲜切割且未染色的载玻片，以及相关的病理报告，用于辅助研究和中央测试，对于所有队列都是强制性的。 在所有情况下，鼓励恢复最近的肿瘤块或活检，并且肿瘤组织必须追溯到不到 3 年前（队列 4 不到 6 年）。 第 1 组和第 2 组：如果肿瘤组织超过 3 年，则必须进行新鲜肿瘤活检。 队列 4：如果肿瘤组织超过 6 年，则必须进行新鲜肿瘤活检。

   • 队列 1A-D 的特殊性：
   • 对于已通过本地测试确定的 DNA 修复基因突变的患者，突变测试必须在纳入试验前不到一年进行（即 签署知情同意书）。 肿瘤块应与用于原始测试的块相对应。 如果有更多最近的块可用，则应将这些块提供给辅助研究，并应在这些块上确认感兴趣的突变的存在。
   • 如果没有可用的存档组织或如果肿瘤组织存在时间超过 3 年，则应确保在基线（C0D1 给药前）进行新鲜肿瘤活检的可行性，并在该组织上确认队列 1A、1B 和 1D 的突变。 仅接受取芯针、打孔器或切除活检样本采集的组织。 不接受细针穿刺、刷洗、骨组织或灌洗样本等其他方法。
   • 如果可以实现足够的肿瘤细胞结构，则允许对 mCRPC（队列 1C）进行骨活检。
   • 队列 3 的特异性：
   • 如果没有可用的存档肿瘤活检，只要可行，应在治疗开始前（C0D1 给药前）进行新的新鲜活检；否则，任何存档的肿瘤组织都将被接受。
   • 需要从先前未受照射的部位进行软组织核心活检或切除活检或骨活检（允许在先前放疗部位进行的肿瘤样本；其他例外情况可在赞助商咨询后考虑）。

6. 可测量疾病，定义为：

   • 对于非前列腺队列：根据 RECIST v1.1 的规定，至少有一处病灶的最长直径≥10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米）可通过计算机断层扫描 (CT) 进行测量，该病灶之前未接受过照射或磁共振成像 (MRI)，适合重复评估。
   • 对于前列腺队列：至少一个病灶，之前未照射过，根据 RECIST v1.1 可测量和/或骨扫描可测量疾病（参见纳入标准 4）和/或根据前列腺癌工作组标准 3 (PCWG3) 可测量疾病
7. 患者同意签署遗传分析同意书以获取血浆样本进行 ctDNA 分析。
8. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 的表现状态为 0 或 1，自注册之日起没有恶化。
9. 估计预期寿命大于 12 周。

10. 足够的血液学和器官功能，由在首次研究治疗（第 0 周期第 1 天）前 3 天内获得的以下实验室结果定义：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500 个细胞/μL（第 0 周期第 1 天前 2 周内无粒细胞集落刺激因子支持）。
    • 血小板计数 ≥ 100.000/μL（第 0 周期第 1 天前 2 周内未输血）。
    • 血红蛋白 ≥ 9g/dL（患者可能需要输血或接受促红细胞生成治疗以满足此标准）。
    • 总胆红素 ≤ 1.5 ULN（有记录/疑似吉尔伯特病或肝转移的受试者可能被纳入胆红素 ≤ 3 × ULN）。
    • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN) 或在肝转移的情况下≤ 5 × ULN。
    • 白蛋白≥28g/L。
    • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率≥ 40mL/min。
    • 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 x ULN。 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗（如低分子肝素或华法林）的患者应保持稳定剂量。
11. 有生育能力的女性在接受首次研究治疗前 7 天内的血清 β-HCG 妊娠试验必须为阴性
12. 有生育能力的性活跃女性必须同意使用高效避孕方法 << 辅以屏障方法 >>，或在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 6 个月内戒除性活动。

13. 性活跃的男性患者必须同意在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 6 个月内使用避孕套。 此外，建议他们的生育潜在伴侣的女性使用高效的避孕方法。

    除非永久不育，否则女性在月经初潮后直至绝经后（≥ 12 个月的非治疗性闭经）被认为具有生育潜力。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧卵巢切除术和双侧输卵管切除术。

    一种高效的节育方法是一种在持续和正确使用的情况下每年失败率低于 1% 的方法。 这些方法包括：与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕；与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药；宫内节育器 (IUD)；宫内激素释放系统 (IUS)；双侧输卵管阻塞；输精管结扎的伴侣（理解为在整个研究期间这是唯一的伴侣），以及在与研究治疗相关的整个风险期间禁欲。 为防止研究药物与激素类避孕药相互作用的风险，激素类避孕药应辅以屏障法（最好是男用避孕套）。 以下方法被认为是不可接受的方法（非详尽列表）：周期性禁欲（日历、症状热、排卵后方法）和戒断（性交中断）。

14. 在执行任何协议特定程序之前，患者应理解、签署书面知情同意书并注明日期。
15. 患者应该能够并愿意按照协议遵守研究访问和程序。
16. 患者必须隶属于社会保障体系或等效体系的受益人。

非纳入标准

以下任何一项都会排除受试者参与研究：

1. 在过去 4 周内（非干预性临床研究除外）并在接受研究治疗期间参与另一项使用研究产品的临床研究。
2. 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗（LHRH 激动剂对前列腺癌患者进行的雄激素剥夺治疗除外）、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）前 28 天研究药物的第一剂，或前一种药物的五个半衰期，以较短者为准。
3. 在第 0 周期第 1 天之前的 2 周内接受过既往放射治疗。

4. 在第 0 周期第 1 天之前的 5 年内有另一种原发性恶性肿瘤的病史，但以下情况除外：

   • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究药物首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
   • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
   • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗（例如，宫颈原位癌、局部前列腺癌以治愈为目的进行手术治疗、导管原位癌以治愈为目的进行手术治疗）。

5. 在第 0 周期第 1 天之前的 2 周内接受全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗，或在试验期间预期需要全身性免疫抑制药物：

   .允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病、盐皮质激素治疗直立性低血压患者、低剂量补充性皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全和局部类固醇治疗皮肤病。

6. 既往治疗的急性毒性尚未消退至 ≤ 1 级，脱发除外。
7. 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前≥3 级的免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级。
8. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。
9. 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或对 atezolizumab 制剂的任何成分过敏或过敏。
10. 自身免疫/免疫介导的炎症性疾病史，包括但不限于结肠炎、肺炎、肝炎、垂体炎、肾炎、甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林-巴利综合征、血管炎、或肾小球肾炎（见附录 2），稳定的甲状腺功能减退症或稳定的 1 型糖尿病除外。
11. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
12. 特发性肺纤维化病史（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据 - 放射野放射性肺炎病史（纤维化）被允许。
13. 同种异体器官移植史或双脐带血移植既往骨髓移植史。

14. 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

    • 在开始治疗后 2 周内持续或活动性感染或需要住院治疗或静脉注射抗生素的严重感染（预防性抗生素除外）。
    • 症状性充血性心力衰竭 > NYHA II、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、心包积液。
    • 活动性消化性溃疡病或胃炎。
    • 活动性出血体质。
15. 精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意书的能力。
16. 已知左心室射血分数 (LVEF) < 40% 的患者；患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF < 50% 的患者必须接受稳定的心脏病治疗。
17. 已知的 HIV 阳性检测。
18. 患有活动性乙型肝炎（定义为筛选时 HBsAg 检测呈阳性）或丙型肝炎 (HCV) 的患者。 既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或已解决的 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测阴性且乙型肝炎核心抗原抗 HBc 抗体阳性）的患者符合条件。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
19. 活动性肺结核。
20. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗。 - 流感疫苗接种应仅在流感季节进行（例如：北半球大约 10 月至 3 月）。 患者不得在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内或研究治疗期间的任何时间或最后一剂 atezolizumab 后的 5 个月内接受活的减毒流感疫苗（例如 FluMist®）。
21. 在第 0 周期第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术。
22. 不受控制的肿瘤相关疼痛：需要止痛药的患者必须在研究开始时接受稳定的治疗，并且应在入组前治疗适合姑息性放疗的症状性病变。
23. 无法控制的积液（胸膜、心包或腹水）需要反复引流（每月一次或更频繁）；有留置导管的患者（例如 PleurX) 是允许的。
24. 无法控制的高钙血症（>1.5mmol/L 离子钙或 Ca > 12mg/dL 或校正血清钙 >ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗或地诺单抗的症状性高钙血症。
25. 正在接受双膦酸盐治疗或狄诺塞麦专门预防骨骼事件并且没有病史或临床显着高钙血症的患者符合条件

26. 软脑膜病史

    • 有症状的 CNS 转移或不受控制的 CNS 转移，需要增加剂量的类固醇或稳定剂量的类固醇 > 10mg 泼尼松 qd。
    • 没有证据表明在第 0 周期第 1 天之前疾病已临床稳定 ≥ 2 周的脊髓压迫。
27. 未采用有效节育方法的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜能的男性或女性患者。
28. 既往接受过 PARP 抑制剂治疗。
29. 同时使用 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂（见附录 3）。
30. 用全身免疫刺激剂治疗（例如 INF-a 和 IL-2) 在第 0 周期第 1 天之前的 4 周内。
31. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况。
32. 被监护或被司法或行政决定剥夺自由或无能力表示同意的患者。