Efficacité et innocuité de l'association du rucaparib (inhibiteur de PARP) et de l'atezolizumab (anticorps anti-PD-L1) chez les patients atteints de tumeurs solides déficientes en réparation de l'ADN ou sensibles au platine (ARIANES)

CRITÈRE D'INTÉGRATION

1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Les patients doivent avoir une tumeur solide métastatique progressive ou récurrente confirmée histologiquement ou cytologiquement (telle que définie ci-dessous pour chaque type de tumeur). Le diagnostic doit être mentionné dans un rapport de pathologie et confirmé par l'investigateur.

4. Pour être enrôlé dans cette étude, seuls les types de tumeurs et les paramètres décrits ci-dessous sont autorisés :

   4.1 - Cohortes 1 A-D : Déficit de réparation de l'ADN, défini comme une perte de fonction bi-allélique (mutation et/ou délétion) d'au moins un des gènes suivants : ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Cohorte 1A : Cancer du Poumon Non à Petites Cellules 4.1.2 - Cohorte 1B : Cancer de la vessie urothéliale 4.1.3 - Cohorte 1C : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) 4.1.4 - Cohorte 1D : Autres 4.2 - Cohortes 2A-C : Maladie sensible au platine 4.2.1 - Cohorte 2A : Cancer du poumon non à petites cellules 4.2.2 - Cohorte 2B : Cancer de la vessie urothéliale 4.2.3 - Cohorte 2C : Gastrique ou gastro-œsophagien adénocarcinome de la jonction 4.3 - Cohorte 3 : Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) 4.4 - Cohorte 4 : Carcinome à cellules claires du rein

5. Des échantillons représentatifs de tumeurs d'archives fixées au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans des blocs de paraffine (de préférence) ou 20 lames fraîchement coupées et non colorées, avec un rapport de pathologie associé, pour les études auxiliaires et les tests centraux, sont obligatoires pour toutes les cohortes. Dans tous les cas, la récupération du bloc tumoral ou de la biopsie la plus récente est encouragée et le tissu tumoral doit dater de moins de 3 ans (moins de 6 ans pour la cohorte 4). Cohortes 1 et 2 : si le tissu tumoral a plus de 3 ans, une nouvelle biopsie tumorale est obligatoire. Cohorte 4 : si le tissu tumoral a plus de 6 ans, une biopsie tumorale fraîche est obligatoire.

   • Spécificités pour les Cohortes 1A-D :
   • Pour les patients présentant une mutation du gène de réparation de l'ADN déjà identifiée par des tests locaux, les tests de mutation doivent avoir été effectués moins d'un an avant l'inclusion dans l'essai (c'est-à-dire signature du consentement éclairé). Le bloc tumoral doit correspondre à celui qui a été utilisé pour le test initial. Si des blocs plus récents sont disponibles, ceux-ci doivent être fournis pour des études annexes, et la présence de la mutation d'intérêt doit être confirmée sur ceux-ci.
   • Si aucun tissu d'archives n'est disponible ou si le tissu tumoral a plus de 3 ans, la faisabilité d'une biopsie tumorale fraîche au départ (pré-dose C0D1) doit être assurée et la mutation doit être confirmée sur ce tissu pour les cohortes 1A, 1B et 1D. Seuls les tissus provenant d'une aiguille centrale, d'un poinçon ou d'un prélèvement d'échantillons de biopsie excisionnelle seront acceptés. D'autres méthodes telles que l'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, les échantillons de tissu osseux ou de lavage ne sont pas acceptables.
   • Les biopsies osseuses sont autorisées pour le mCRPC (cohorte 1C), si une cellularité tumorale suffisante peut être atteinte.
   • Spécificité pour la cohorte 3 :
   • Si aucune biopsie tumorale archivée n'est disponible, une nouvelle biopsie fraîche doit être effectuée avant le début du traitement (pré-dose C0D1) dans la mesure du possible ; sinon, tout tissu tumoral d'archive sera accepté.
   • Une biopsie au trocart ou excisionnelle des tissus mous ou une biopsie osseuse est requise à partir d'un site non irradié auparavant (des échantillons de tumeurs progressant dans un site de rayonnement antérieur sont autorisés ; d'autres exceptions peuvent être envisagées après consultation du promoteur).

6. Maladie mesurable, définie comme :

   • Pour les cohortes non prostatiques : Au moins une lésion, non irradiée auparavant, mesurable selon RECIST v1.1 comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un petit axe ≥ 15 mm) avec la tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et adaptée à une évaluation répétée.
   • Pour les cohortes prostate : Au moins une lésion, non préalablement irradiée, mesurable selon RECIST v1.1 et/ou maladie mesurable par scintigraphie osseuse (Cf critère d'inclusion 4) et/ou maladie mesurable selon Prostate Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3)
7. Accord du patient pour signer le formulaire de consentement à l'analyse génétique pour l'accès aux échantillons de plasma pour l'analyse de l'ADNc.
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sans détérioration depuis la date d'enregistrement.
9. Espérance de vie estimée supérieure à 12 semaines.

10. Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 3 jours précédant le premier traitement à l'étude (cycle 0 jour 1) :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/μL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le cycle 0, jour 1).
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 0 jour 1).
    • Hémoglobine ≥ 9g/dL (les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère).
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN (les sujets avec une maladie de Gilbert documentée/suspectée ou des métastases hépatiques peuvent être inscrits avec une bilirubine ≤ 3 × LSN).
    • Aspartate aminotransférase (AST) ou Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x limite normale supérieure (LSN) ou ≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques.
    • Albumine ≥ 28g/L.
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min .
    • Rapport normalisé international et temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 x LSN. Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent recevoir une dose stable.
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 7 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude
12. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace << complétée par une méthode de barrière >>, ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement de l'étude.

13. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. En outre, il est recommandé à leurs femmes de partenaire potentiel de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace.

    Une femme est considérée comme en âge de procréer après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, l'ovariectomie bilatérale et la salpingectomie bilatérale.

    Une méthode de contraception très efficace est une méthode qui peut atteindre un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. De telles méthodes comprennent : une contraception hormonale combinée (contenant de l'oestrogène et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation ; contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation ; dispositif intra-utérin (DIU); système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); occlusion tubaire bilatérale ; partenaire vasectomisé (étant entendu qu'il s'agit du seul partenaire pendant toute la durée de l'étude), et l'abstinence sexuelle pendant toute la période de risque associée au traitement de l'étude. Pour prévenir le risque d'interaction entre le médicament à l'étude et les contraceptifs hormonaux, les contraceptifs hormonaux doivent être complétés par une méthode barrière (de préférence un préservatif masculin). Les méthodes suivantes sont considérées comme des méthodes inacceptables (liste non exhaustive) : abstinence périodique (méthodes calendaire, symptothermique, post-ovulation) et sevrage (coït interrompu).

14. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée.
15. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.
16. Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d'un régime équivalent.

CRITÈRES DE NON-INCLUSION

L'un des éléments suivants exclurait le sujet de la participation à l'étude :

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines (à l'exception des études cliniques non interventionnelles) et pendant le traitement à l'étude.
2. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne (à l'exception de la thérapie de privation androgénique par agonistes de la LHRH pour les patients atteints d'un cancer de la prostate), thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) 28 jours avant à la première dose du médicament à l'étude, ou cinq demi-vies de l'agent précédent, selon la plus courte.
3. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le cycle 0 jour 1.

4. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans précédant le cycle 0 jour 1, sauf pour :

   • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive.
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie (p. ex., carcinome in situ du col de l'utérus, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative).

5. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant le cycle 0 jour 1, ou besoins anticipés en médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai :

   . L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la bronchopneumopathie chronique obstructive, de minéralocorticoïdes pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique, de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne et de stéroïdes topiques pour les maladies cutanées est autorisée.

6. Toxicités aiguës de traitements antérieurs qui n'ont pas été ramenées à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie.
7. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1.
8. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
9. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes du hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
10. Antécédents de maladie inflammatoire à médiation auto-immune/immune, y compris, mais sans s'y limiter, colite, pneumonite, hépatite, hypophysite, néphrite, hyperthyroïdie, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, vascularite, ou glomérulonéphrite (voir annexe 2) à l'exception de l'hypothyroïdie stable ou du diabète de type 1 stable.
11. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).
12. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou preuve de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie pulmonaire - Antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) est autorisé.
13. Antécédents de greffe d'organe allogénique ou greffe de moelle osseuse antérieure ou double greffe de sang de cordon ombilical.

14. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

    • infection en cours ou active ou infection grave nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques IV dans les 2 semaines suivant le début du traitement (à l'exception des antibiotiques prophylactiques).
    • insuffisance cardiaque congestive symptomatique > NYHA II, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, épanchement péricardique.
    • ulcère peptique actif ou gastrite.
    • diathèses hémorragiques actives.
15. Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
16. Patients dont la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue est < 40 % ; les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un traitement cardiologique stable.
17. Test positif connu pour le VIH.
18. Patients atteints d'hépatite B active (définie comme un test HBsAg positif lors du dépistage) ou d'hépatite C (VHC). Les patients ayant déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection par le VHB résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un anticorps positif contre l'antigène de base de l'hépatite B anti-HBc) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
19. Tuberculose active.
20. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. - La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (exemple : environ d'octobre à mars dans l'hémisphère Nord). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (p.
21. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 0 jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
22. Douleur liée à la tumeur non contrôlée : les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude et les lésions symptomatiques se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription.
23. Épanchement incontrôlé (pleural, péricardique ou ascite) nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) ; patients porteurs de cathéters à demeure (par ex. PleurX) sont autorisés.
24. Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou de denosumab.
25. Les patients qui reçoivent un traitement par bisphosphonates ou du dénosumab spécifiquement pour prévenir les événements osseux et qui n'ont pas d'antécédents ou d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles

26. Antécédents de maladie leptoméningée

    • Métastases symptomatiques du SNC ou métastases incontrôlées du SNC, nécessitant des doses croissantes de stéroïdes ou une dose stable de stéroïdes > 10 mg de prednisone qd.
    • Compression de la moelle épinière sans preuve que la maladie est cliniquement stable depuis ≥ 2 semaines avant le Cycle 0 Jour 1.
27. Sujets féminins enceintes, allaitant ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception.
28. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PARP.
29. Utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 (voir annexe 3).
30. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (par ex. INF-a et IL-2) dans les 4 semaines précédant le Cycle 0 Jour 1.
31. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou du résultat de l'étude.
32. Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.