Effekt och säkerhet av kombinationen av Rucaparib (PARP-hämmare) och Atezolizumab (Anti-PD-L1-antikropp) hos patienter med DNA-reparationsbrist eller platinakänsliga fasta tumörer (ARIANES)

INKLUSIONSKRITERIER

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad progressiv metastatisk eller återkommande solid tumör (enligt definitionen nedan för varje tumörtyp). Diagnos ska anges i en patologirapport och bekräftas av utredaren.

4. För att delta i denna studie är endast de tumörtyper och inställningar som beskrivs nedan tillåtna:

   4.1 - Kohorter 1 A-D: DNA-reparationsbrist, definierad som biallelisk förlust av funktionsförändring (mutation och/eller deletion) i minst en av följande gener: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Kohort 1A: Icke småcellig lungcancer 4.1.2 - Kohort 1B: Urothelial blåscancer 4.1.3 - Kohort 1C: metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) 4.1.4 - Kohort 1D: Övriga 4.2 - Kohorter 2A-C: Platinakänslig sjukdom 4.2.1 - Kohort 2A: Icke småcellig lungcancer 4.2.2 - Kohort 2B: Urothelial blåscancer 4.2.3 - Kohort 2C: Gastrisk eller gastroesofag junction adenocarcinoma 4.3 - Kohort 3: Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) 4.4 - Kohort 4: Klarcellsnjurcellscancer

5. Representativa arkivformalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover i paraffinblock (föredraget) eller 20 nyskurna och ofärgade objektglas, med tillhörande patologirapport, för kompletterande studier och central testning, är obligatoriskt för alla kohorter. I alla fall uppmuntras återhämtning av det senaste tumörblocket eller biopsi och tumörvävnad har hittills gått tillbaka från mindre än 3 år sedan (mindre än 6 år för kohort 4). Kohorter 1 och 2: om tumörvävnaden är mer än 3 år gammal är en ny tumörbiopsi obligatorisk. Kohort 4: om tumörvävnaden är äldre än 6 år är en ny tumörbiopsi obligatorisk.

   • Specifikationer för kohorter 1A-D:
   • För patienter med DNA-reparationsgenmutation som redan identifierats genom lokal testning, måste mutationstestning ha gjorts mindre än ett år innan inkludering i försöket (dvs. undertecknande av informerat samtycke). Tumörblockad bör motsvara den som har använts för det ursprungliga testet. Om nyare block finns tillgängliga, bör dessa tillhandahållas för kompletterande studier, och närvaron av mutationen av intresse bör bekräftas på dessa.
   • Om ingen arkivvävnad är tillgänglig eller om tumörvävnaden är mer än 3 år gammal, bör genomförbarheten av en ny tumörbiopsi vid baslinjen (C0D1 fördos) säkerställas och mutation bekräftas på den vävnaden för kohorter 1A, 1B och 1D. Endast vävnad från kärnanål, stans eller excisionsbiopsiprovtagning kommer att accepteras. Andra metoder såsom finnålsaspiration, borstning, benvävnad eller sköljprov är inte acceptabla.
   • Benbiopsier är tillåtna för mCRPC (kohort 1C), om tillräcklig tumörcellularitet kan uppnås.
   • Specificitet för kohort 3:
   • Om ingen arkivtumörbiopsi är tillgänglig, bör en ny ny biopsi göras före behandlingsstart (C0D1 fördos) närhelst det är möjligt; annars kommer all arkivtumörvävnad att accepteras.
   • Kärn- eller excisionsbiopsi från mjukvävnad eller en benbiopsi krävs från ett ställe som inte tidigare bestrålats (prover från tumörer som utvecklas på ett tidigare ställe för strålning är tillåtna; andra undantag kan övervägas efter samråd med sponsor).

6. Mätbar sjukdom, definierad som:

   • För icke-prostatakohorter: Minst en lesion, ej tidigare bestrålad, mätbar enligt RECIST v1.1 som ≥10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och lämplig för upprepad bedömning.
   • För prostatakohorter: Minst en lesion, ej tidigare bestrålad, mätbar enligt RECIST v1.1 och/eller benscannings mätbar sjukdom (jfr inklusionskriterier 4) och/eller mätbar sjukdom enligt Prostate Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3)
7. Patientens samtycke att underteckna samtyckesformuläret för genetisk analys för tillgång till plasmaprover för ctDNA-analys.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1 utan försämring från registreringsdatum.
9. Beräknad förväntad livslängd på mer än 12 veckor.

10. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 3 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 0 dag 1):

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/μL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före cykel 0 dag 1).
    • Trombocytantal ≥ 100 000/μL (utan transfusion inom 2 veckor före cykel 0 dag 1).
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (patienter kan få transfusion eller få erytropoetisk behandling för att uppfylla detta kriterium).
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN (försökspersoner med dokumenterad/misstänkt Gilberts sjukdom eller levermetastaser kan inkluderas med bilirubin ≤ 3 × ULN).
    • Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5 × ULN vid levermetastaser.
    • Albumin ≥ 28g/L.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
    • Internationell normaliserad ratio och aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 x ULN. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) ska ha en stabil dos.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum-β-HCG-graviditetstest inom 7 dagar före administrering av den första studiebehandlingen
12. Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod << kompletterad med en barriärmetod >>, eller att avstå från sexuell aktivitet under studien och i minst 6 månader efter den senaste studiebehandlingen.

13. Sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda kondom under studien och i minst 6 månader efter den senaste studiebehandlingen. Det rekommenderas också att deras kvinnor i fertil potentiell partner använder en mycket effektiv preventivmetod.

    En kvinna anses vara fertil efter menarken och tills den blir postmenopausal (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) om den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral ooforektomi och bilateral salpingektomi.

    En mycket effektiv preventivmetod är en metod som kan uppnå en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när den används konsekvent och korrekt. Sådana metoder inkluderar: kombinerad (östrogen- och progesteroninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning; hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning; intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrisättande system (IUS); bilateral tubal ocklusion; vasektomerad partner (med förutsättning att detta är den enda partnern under hela studiens varaktighet), och sexuell avhållsamhet under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingen. För att förhindra risken för interaktion mellan studieläkemedlet och hormonella preventivmedel bör hormonella preventivmedel kompletteras med en barriärmetod (helst manlig kondom). Följande metoder anses vara oacceptabla metoder (icke uttömmande lista): periodisk abstinens (kalender, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens (coitus interruptus).

14. Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan några protokollspecifika procedurer utförs.
15. Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
16. Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare i ett likvärdigt system.

ICKE-INKLUSIONSKRITERIER

Något av följande skulle utesluta försökspersonen från deltagande i studien:

1. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna (förutom icke-interventionella kliniska studier) och under studiebehandling.
2. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi (undantaget androgenberövande terapi av LHRH-agonister för prostatacancerpatienter), riktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) 28 dagar före till den första dosen av studieläkemedlet, eller fem halveringstider av det föregående medlet, beroende på vilket som är kortast.
3. Tidigare strålbehandling inom 2 veckor före cykel 0 Dag 1.

4. Historik av en annan primär malignitet inom 5 år före cykel 0 Dag 1 förutom:

   • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall.
   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
   • Adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom (t.ex. karcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt).

5. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före cykel 0 Dag 1, eller förväntade behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under prövningen:

   . Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider för patienter med ortostatisk hypotoni, lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens och topikala steroider för hudsjukdomar är tillåten.

6. Akuta toxiciteter från tidigare behandlingar som inte har försvunnit till grad ≤ 1, med undantag för alopeci.
7. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE > grad 1.
8. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
9. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen.
10. Historik av autoimmun/immun-medierad inflammatorisk sjukdom, inklusive men inte begränsat till kolit, pneumonit, hepatit, hypofysit, nefrit, hypertyreos, systemisk lupus erytematös, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, vaskulärit, Guillagrens syndrom, vaskulärit eller glomerulonefrit (se bilaga 2) undantaget stabil hypotyreos eller stabil typ 1-diabetes mellitus.
11. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
12. Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen - Historik med strålning av pneumonit (fibrosinflammation) är tillåtet.
13. Historik av allogen organtransplantation eller tidigare benmärgstransplantation av dubbel navelsträngsblodtransplantation.

14. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

    • pågående eller aktiv infektion eller allvarlig infektion som kräver sjukhusvistelse eller IV-antibiotika inom 2 veckor efter påbörjad behandling (med undantag för profylaktisk antibiotika).
    • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt > NYHA II, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, perikardiell effusion.
    • aktiv magsårsjukdom eller gastrit.
    • aktiva blödningsdiateser.
15. Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
16. Patienter med känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %; patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF < 50 % måste gå på en stabil kardiologisk behandling.
17. Känt positivt test för HIV.
18. Patienter med aktiv hepatit B (definierad som positivt HBsAg-test vid screening) eller hepatit C (HCV). Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att de har ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen anti-HBc) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
19. Aktiv tuberkulos.
20. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien. - Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (exempel: ungefär oktober till mars på norra halvklotet). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist®) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
21. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 0 Dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
22. Okontrollerad tumörrelaterad smärta: patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen vid studiestart och symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen.
23. Okontrollerad effusion (pleural, perikardiell eller ascites) som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare); patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.
24. Okontrollerad hyperkalcemi (>1,5 mmol/L joniserat kalcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium >ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab.
25. Patienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab specifikt för att förhindra skeletthändelser och som inte har en historia eller kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade

26. Historik av leptomeningeal sjukdom

    • Symtomatisk CNS-metastasering eller okontrollerad CNS-metastasering, som kräver ökande doser av steroider eller stabil dos av steroider > 10 mg prednison per dag.
    • Ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i ≥ 2 veckor före cykel 0 dag 1.
27. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod.
28. Tidigare behandling med PARP-hämmare.
29. Samtidig användning av starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 (se bilaga 3).
30. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (t. INF-a och IL-2) inom 4 veckor före cykel 0 dag 1.
31. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat.
32. Patient under förmynderskap eller frihetsberövad genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögen att ge sitt samtycke.