A rucaparib (PARP-gátló) és az atezolizumab (anti-PD-L1 antitest) kombinációjának hatékonysága és biztonságossága DNS-javítási hiányos vagy platinaérzékeny szilárd daganatos betegeknél (ARIANES)

BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt progresszív áttétes vagy visszatérő szolid tumorral kell rendelkezniük (az alábbiakban az egyes daganattípusoknál meghatározottak szerint). A diagnózist patológiai jelentésben kell feltüntetni, és a vizsgálónak meg kell erősítenie.

4. A vizsgálatba való beiratkozáshoz csak az alábbiakban leírt daganattípusok és beállítások megengedettek:

   4.1 – 1. A-D kohorsz: DNS-javítási hiány, amely a következő gének legalább egyikében jelentkező bi-allél funkcióvesztést (mutációt és/vagy deléciót) jelenti: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 – 1A kohorsz: nem kissejtes tüdőrák 4.1.2 - 1B kohorsz: Urotheliális hólyagrák 4.1.3 - 1C kohorsz: áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) 4.1.4 - 1D kohorsz: egyéb 4.2 - 2A-C kohorsz: platinaérzékeny betegség 4.2.1 - 2A kohorsz: nem kissejtes tüdőrák 4.2.2 - 2B kohorsz: urotheliális hólyagrák 4.2.3 - 2C kohorsz: gyomor- és nyelőcső junction adenocarcinoma 4.3 – 3. kohorsz: Metasztatikus kasztrációval rezisztens prosztatarák (mCRPC) 4.4 – 4. kohorsz: tiszta sejtes vesesejtes karcinóma

5. Reprezentatív archív formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorminták paraffin blokkokban (előnyös), vagy 20 frissen vágott és festetlen tárgylemez, a kapcsolódó patológiai jelentéssel, a kiegészítő vizsgálatokhoz és a központi vizsgálathoz minden kohorszban kötelező. Minden esetben ösztönözzük a legutóbbi tumorblokk vagy biopszia helyreállítását, és a daganatszövetnek kevesebb mint 3 évvel ezelőttinek kell lennie (kevesebb, mint 6 év a 4. kohorsz esetében). 1. és 2. kohorsz: ha a tumorszövet 3 évesnél idősebb, akkor friss tumorbiopszia kötelező. 4. kohorsz: ha a tumorszövet 6 évesnél régebbi, friss tumorbiopszia kötelező.

   • Az 1A–D kohorsz sajátosságai:
   • A helyi teszteléssel már azonosított DNS-javító génmutációban szenvedő betegek esetében a mutációs vizsgálatot kevesebb mint egy évvel a vizsgálatba való bevonás előtt kell elvégezni (pl. tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírása). A tumorblokk meg kell, hogy egyezzen az eredeti vizsgálathoz használt blokkal. Ha újabb blokkok állnak rendelkezésre, ezeket a kiegészítő vizsgálatokhoz biztosítani kell, és ezeken meg kell erősíteni a kérdéses mutáció jelenlétét.
   • Ha nem áll rendelkezésre archív szövet, vagy ha a tumorszövet 3 évesnél régebbi, biztosítani kell a friss tumorbiopszia kivitelezhetőségét a kiinduláskor (C0D1 adagolás előtt), és meg kell erősíteni a mutációt ezen a szöveten az 1A, 1B és 1D kohorsz esetében. Csak a magtűből, lyukasztásból vagy kimetszésből származó biopsziás mintavételből származó szövetet fogadunk el. Más módszerek, mint például a finom tűs aspiráció, a fogmosás, a csontszövet vagy az öblítés minták nem elfogadhatók.
   • Csontbiopszia megengedett az mCRPC-hez (1C kohorsz), ha elegendő tumorsejtszám érhető el.
   • A 3. kohorsz sajátosságai:
   • Ha nem áll rendelkezésre archív tumorbiopszia, lehetőség szerint új biopsziát kell készíteni a kezelés megkezdése előtt (C0D1 adagolás előtt); ellenkező esetben bármilyen archív daganatszövetet elfogadunk.
   • Lágyszövetből származó mag- vagy excíziós biopszia vagy csontbiopszia szükséges olyan helyről, amelyet korábban nem sugároztak be (a korábbi besugárzási helyen előrehaladott daganatokból származó minták megengedettek; a szponzori konzultációt követően egyéb kivételek is mérlegelhetők).

6. Mérhető betegség, definíció szerint:

   • A nem prosztata kohorszoknál: Legalább egy, korábban nem besugárzott lézió, amely a RECIST v1.1 szerint ≥10 mm-nél mérhető a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és alkalmas ismételt értékelésre.
   • Prosztata kohorsz esetén: Legalább egy elváltozás, korábban nem besugárzott, mérhető a RECIST v1.1 szerint és/vagy csontvizsgálattal mérhető betegség (vö. 4. beválasztási kritérium) és/vagy mérhető betegség a Prosztatarák Munkacsoport 3. kritériuma szerint (PCWG3)
7. A páciens beleegyezése a genetikai elemzéshez hozzájáruló nyilatkozat aláírásához a plazmamintákhoz való hozzáféréshez a ctDNS elemzéshez.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményének státusza 0 vagy 1, a regisztráció dátumától való romlás nélkül.
9. A becsült élettartam több mint 12 hét.

10. Megfelelő hematológiai és szervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést megelőző 3 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg (0. ciklus, 1. nap):

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/μL (granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül a ciklus 0. napján, 1. napon belül 2 héten belül).
    • Thrombocytaszám ≥ 100 000/μL (transzfúzió nélkül a 0. ciklus előtti 2 héten belül, 1. nap).
    • Hemoglobin ≥ 9g/dl (a betegek transzfúziót kaphatnak vagy eritropoetikus kezelésben részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak).
    • Az összbilirubin ≤ 1,5 ULN (dokumentált/gyanús Gilbert-kórral vagy májmetasztázisokkal rendelkező alanyok bilirubinszintje ≤ 3 × ULN).
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x felső normál határ (ULN) vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázisok esetén.
    • Albumin ≥ 28g/L.
    • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc.
    • Nemzetközi normalizált arány és aktivált parciális tromboplasztin idő ≤ 1,5 x ULN. Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; terápiás véralvadásgátló kezelésben (például kis molekulatömegű heparinban vagy warfarinban) részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.
11. A fogamzóképes nőknek negatív szérum β-HCG terhességi tesztet kell mutatniuk az első vizsgálati kezelés beadása előtt 7 napon belül.
12. A fogamzóképes korú, szexuálisan aktív nőknek bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak << barrier módszerrel >> kiegészítve, vagy tartózkodjanak a szexuális tevékenységtől a vizsgálat ideje alatt és az utolsó vizsgálati kezelés beadása után legalább 6 hónapig.

13. A szexuálisan aktív férfi betegeknek bele kell egyezniük az óvszer használatába a vizsgálat ideje alatt és az utolsó vizsgálati kezelés beadása után legalább 6 hónapig. Ezenkívül javasolt a fogamzóképes partner nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazása.

    Egy nő fogamzóképesnek tekintendő a menarchát követően és a menopauzát követő időszakig (≥ 12 hónapos, nem terápia által kiváltott amenorrhoea), kivéve, ha tartósan steril. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik a méheltávolítás, a kétoldali peteeltávolítás és a kétoldali salpingectomia.

    Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer az, amely következetesen és helyesen alkalmazva évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget ér el. Ilyen módszerek a következők: kombinált (ösztrogén- és progeszterontartalmú) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár; csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár; intrauterin eszköz (IUD); intrauterin hormon-felszabadító rendszer (IUS); kétoldali petevezeték elzáródás; vazectomizált partner (feltéve, hogy ez az egyetlen partner a vizsgálat teljes időtartama alatt), és szexuális absztinencia a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A vizsgált gyógyszer és a hormonális fogamzásgátlók közötti interakció kockázatának megelőzése érdekében a hormonális fogamzásgátlókat ki kell egészíteni egy barrier módszerrel (lehetőleg férfi óvszer). A következő módszereket tekintik elfogadhatatlannak (a lista nem teljes): időszakos absztinencia (naptári, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonás (coitus interruptus).

14. A betegnek meg kell értenie, alá kell írnia és dátummal kell ellátnia az írásos beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen protokollspecifikus eljárást végrehajtana.
15. A betegnek képesnek és hajlandónak kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati látogatásoknak és a protokollnak megfelelő eljárásoknak.
16. A betegeknek egy társadalombiztosítási rendszerhez kell tartozniuk, vagy egy azzal egyenértékű rendszer kedvezményezettjeinek kell lenniük.

NEM BEVONÁSI KRITÉRIUMOK

Az alábbiak bármelyike ​​kizárná az alanyt a vizsgálatban való részvételből:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel az elmúlt 4 hét során (kivéve a nem intervenciós klinikai vizsgálatokat) és a vizsgálati kezelés alatt.
2. A rákellenes terápia utolsó adagjának átvétele (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia (kivéve a prosztatarákos betegek LHRH-agonistái által végzett androgénmegvonásos terápia), célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgálati szer) 28 nappal korábban a vizsgálati gyógyszer első adagjára, vagy az előző szer öt felezési idejére, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
3. Előzetes sugárterápia a 0. ciklust megelőző 2 héten belül 1. nap.

4. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében a 0. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve:

   • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynek aktív betegsége nem ismert ≥5 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.
   • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.
   • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül (pl. méhnyak in situ carcinoma, lokalizált prosztatarák sebészileg gyógyító szándékkal, in situ ductalis carcinoma műtétileg gyógyító szándékkal).

5. Szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés a 0. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos várható szükségletek a vizsgálat során:

   . Krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén inhalációs kortikoszteroidok, ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegeknél mineralokortikoidok, mellékvesekéreg-elégtelenség esetén kis dózisú kiegészítő kortikoszteroidok, bőrbetegségek esetén helyi szteroidok alkalmazása megengedett.

6. Korábbi kezelésekből származó akut toxicitások, amelyek nem enyhültek ≤ 1-es fokozatra, az alopecia kivételével.
7. Bármely korábbi, ≥3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, megoldatlan irAE.
8. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
9. Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
10. Autoimmun/immun által közvetített gyulladásos betegség anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan a vastagbélgyulladást, a tüdőgyulladást, a hepatitist, a hypophysitist, a nephritist, a pajzsmirigy-túlműködést, a szisztémás lupusz erythemást, a rheumatoid arthritist, a gyulladásos bélbetegséget, a Wegener-granulomatózist, a Sjögren-szindrómát, a Guillain-Barré-szindrómát, a vasculitist, vagy glomerulonephritis (lásd 2. függelék), kivéve stabil hypothyreosis vagy stabil 1-es típusú diabetes mellitus.
11. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa).
12. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a tüdőgyulladást is), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás) vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi CT-vizsgálat során – A sugárzott tüdőgyulladás anamnézisében a sugárzónában (fibrózis) megengedett.
13. Allogén szervátültetés vagy korábbi csontvelő-transzplantáció, kettős köldökzsinórvér transzplantáció anamnézisében.

14. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • folyamatban lévő vagy aktív fertőzés vagy súlyos fertőzés, amely kórházi kezelést vagy intravénás antibiotikumot igényel a kezelés megkezdését követő 2 héten belül (a profilaktikus antibiotikumok kivételével).
    • tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség > NYHA II, kontrollálatlan magas vérnyomás, instabil angina pectoris, szívritmuszavar, szívburok effúzió.
    • aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut.
    • aktív vérzéses diathesis.
15. Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyeztetik az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
16. Betegek, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40%; az ismert koszorúér-betegségben, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben vagy az LVEF < 50%-ban szenvedő betegeknek stabil kardiológiai kezelésben kell részesülniük.
17. Ismert pozitív HIV-teszt.
18. Aktív hepatitis B-ben (a szűréskor pozitív HBsAg-tesztként meghatározott) vagy hepatitis C-ben (HCV) szenvedő betegek. Azok a betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűntek a HBV fertőzés (a definíció szerint negatív HBsAg-teszttel és pozitív antitesttel rendelkeznek a hepatitis B magantigén anti-HBc ellen) jogosultak. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.
19. Aktív tuberkulózis.
20. Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. nap, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során. - Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (például: körülbelül októbertől márciusig az északi féltekén). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist®) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy a vizsgálati kezelés során bármikor, illetve az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül.
21. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a 0. ciklust megelőző 28 napon belül, 1. nap, vagy előreláthatólag nagyobb sebészeti beavatkozás szükséges a vizsgálat során.
22. Nem kontrollált daganatos fájdalom: a fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell kapniuk, és a palliatív sugárkezelésre alkalmas, tüneti elváltozásokat a felvétel előtt kezelni kell.
23. Kontrollálatlan folyadékgyülem (pleurális, szívburok vagy ascites), amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban); beépített katéterrel rendelkező betegek (pl. PleurX) megengedettek.
24. Nem kontrollált hiperkalcémia (>1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy Ca > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN) vagy tüneti hiperkalcémia, amely folyamatos biszfoszfonát- vagy denosumab-kezelést igényel.
25. Azok a betegek, akik kifejezetten a csontrendszeri események megelőzése céljából kapnak biszfoszfonát-terápiát vagy denosumabot, és akiknél nem szerepel anamnézisben vagy klinikailag jelentős hiperkalcémiában

26. Leptomeningealis betegség története

    • Tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek vagy kontrollálatlan központi idegrendszeri metasztázisok, amelyek növekvő szteroiddózist vagy stabil szteroiddózist tesznek szükségessé, qd > 10 mg prednizon.
    • A gerincvelő kompressziója anélkül, hogy a betegség klinikailag stabilnak bizonyult volna a 0. ciklus 1. napját megelőző ≥ 2 hétig.
27. Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak, vagy olyan reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert.
28. Korábbi kezelés PARP-gátlókkal.
29. Erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok egyidejű alkalmazása (lásd a 3. függeléket).
30. Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (pl. INF-a és IL-2) a 0. ciklust megelőző 4 héten belül, 1. nap.
31. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmény értelmezését.
32. Az a beteg, aki gondnokság alatt áll, vagy bírósági vagy közigazgatási határozattal megfosztották szabadságától, vagy nem képes beleegyezését adni.