Rukaparibin (PARP-inhibiittori) ja atetsolitsumabin (anti-PD-L1-vasta-aine) yhdistelmän teho ja turvallisuus potilailla, joilla on DNA-korjauspuutteellinen tai platinaherkkä kiinteä kasvain (ARIANES)

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu progressiivinen metastaattinen tai uusiutuva kiinteä kasvain (kuten on määritelty alla kullekin kasvaintyypille). Diagnoosi on mainittava patologiaraportissa ja tutkijan on vahvistettava.

4. Tähän tutkimukseen osallistumiseksi vain alla kuvatut kasvaintyypit ja -asetukset ovat sallittuja:

   4.1 - Kohortit 1 A-D: DNA:n korjauspuutos, joka määritellään bialleeliseksi toiminnan menettämiseksi (mutaatio ja/tai deleetio) vähintään yhdessä seuraavista geeneistä: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Kohortti 1A: Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä 4.1.2 - Kohortti 1B: virtsarakon syöpä 4.1.3 - Kohortti 1C: metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC) 4.1.4 - Kohortti 1D: Muut 4.2 - Kohortit 2A-C: Platinaherkkä sairaus 4.2.1 - Kohortti 2A: Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä 4.2.2 - Kohortti 2B: virtsarakon syöpä 4.2.3 - Kohortti 2C: mahalaukun tai ruokatorven syöpä liitosadenokarsinooma 4.3 - Kohortti 3: Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC) 4.4 - Kohortti 4: Kirkassoluinen munuaissolusyöpä

5. Edustavat arkistoidut formaliinilla kiinnitetyt parafiiniin upotetut (FFPE) kasvainnäytteet parafiinilohkoissa (suositus) tai 20 juuri leikattua ja värjäämätöntä objektilasia ja niihin liittyvä patologiaraportti lisätutkimuksia ja keskitettyä testausta varten on pakollinen kaikille kohorteille. Kaikissa tapauksissa viimeisimmän kasvainlohkon tai biopsian toipumista kannustetaan, ja kasvainkudoksen on oltava peräisin alle 3 vuoden takaa (alle 6 vuotta kohortissa 4). Kohortit 1 ja 2: jos kasvainkudos on yli 3 vuotta vanha, uusi kasvainbiopsia on pakollinen. Kohortti 4: jos kasvainkudos on yli 6 vuotta vanha, uusi kasvainbiopsia on pakollinen.

   • Kohorttien 1A–D tiedot:
   • Potilaille, joilla on paikallisella testauksella jo tunnistettu DNA-korjausgeenimutaatio, mutaatiotestauksen on oltava tehty alle vuosi ennen tutkimukseen ottamista (ts. tietoisen suostumuksen allekirjoittaminen). Kasvainblokauksen tulee vastata sitä, jota on käytetty alkuperäisessä testissä. Jos saatavilla on uudempia lohkoja, ne tulee toimittaa oheistutkimuksia varten ja kiinnostavan mutaation olemassaolo on vahvistettava näillä.
   • Jos arkistokudosta ei ole saatavilla tai jos kasvainkudos on yli 3 vuotta vanha, on varmistettava tuoreen kasvaimen biopsian toteutettavuus lähtötilanteessa (C0D1 ennen annosta) ja vahvistettava mutaatio kyseisestä kudoksesta kohorteissa 1A, 1B ja 1D. Vain kudos neula-, lyönti- tai leikkausbiopsianäytteen keräyksestä hyväksytään. Muita menetelmiä, kuten hienoneula-aspiraatio, harjaus, luukudos- tai huuhtelunäytteet eivät hyväksytä.
   • Luubiopsiat sallitaan mCRPC:lle (kohortti 1C), jos riittävä kasvainsoluisuus voidaan saavuttaa.
   • Kohortin 3 spesifisyys:
   • Jos arkistoitua kasvainbiopsiaa ei ole saatavilla, uusi uusi biopsia tulee tehdä ennen hoidon aloittamista (C0D1-annos ennen annosta) aina kun se on mahdollista; muuten kaikki arkistoidut kasvainkudokset hyväksytään.
   • Pehmytkudoksen ydin- tai leikkausbiopsia tai luubiopsia vaaditaan paikasta, jota ei ole aiemmin säteilytetty (näytteet kasvaimista, jotka etenevät aiemmassa säteilytyskohdassa, ovat sallittuja; muita poikkeuksia voidaan harkita sponsorin kuulemisen jälkeen).

6. Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään seuraavasti:

   • Muut kuin eturauhasen kohortit: Vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka mitataan RECIST v1.1:n mukaan ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla (paitsi imusolmukkeissa, joiden lyhyt akseli on ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvaus (MRI) ja soveltuu toistuvaan arviointiin.
   • Eturauhaskohortit: Vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty, mitattavissa RECIST v1.1:n ja/tai luuskannauksella mitattavissa oleva sairaus (katso sisällyttämiskriteerit 4) ja/tai mitattavissa oleva sairaus eturauhassyövän työryhmän kriteerien 3 (PCWG3) mukaan.
7. Potilaan suostumus allekirjoittaa geneettisen analyysin suostumuslomake plasmanäytteiden saamiseksi ctDNA-analyysiä varten.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1 ilman rekisteröintipäivän heikkenemistä.
9. Arvioitu elinajanodote yli 12 viikkoa.

10. Riittävä hematologinen ja elinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 3 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 0, päivä 1):

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 solua/μL (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 2 viikon sisällä ennen kiertoa 0 päivänä 1).
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/μL (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen kiertoa 0 Päivä 1).
    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (potilaille voidaan antaa verensiirto tai he voivat saada erytropoieettista hoitoa tämän kriteerin täyttämiseksi).
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN (potilaat, joilla on dokumentoitu/epäilty Gilbertin tauti tai maksametastaaseja, voidaan ottaa mukaan bilirubiiniin ≤ 3 × ULN).
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 x ULN maksametastaasien tapauksessa.
    • Albumiini ≥ 28g/l.
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min.
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 x ULN. Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia (kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia), tulee olla vakaalla annoksella.
11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin β-HCG-raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimushoidon antamista
12. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee suostua käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää << täydennettynä estemenetelmällä >> tai pidättäytymään seksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen.

13. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on suostuttava käyttämään kondomia tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Lisäksi on suositeltavaa, että heidän naisensa, jotka voivat tulla raskaaksi kumppaniksi, käyttävät erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää.

    Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä kuukautisten alkamisen jälkeen ja menopaussin jälkeiseen aikaan saakka (≥ 12 kuukautta ei-hoidon aiheuttamaa amenorreaa), ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto ja kahdenvälinen salpingektomia.

    Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä on sellainen, jolla voidaan saavuttaa alle 1 %:n epäonnistumisprosentti vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Tällaisia ​​menetelmiä ovat: yhdistetty (estrogeenia ja progesteronia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon; pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon; kohdunsisäinen laite (IUD); kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS); kahdenvälinen munanjohtimien tukos; kumppani, jolle on tehty vasektomia (sillä ymmärryksellä, että tämä on ainoa kumppani koko tutkimuksen keston ajan), ja seksuaalista pidättymistä koko tutkimushoitoon liittyvän riskin ajan. Tutkimuslääkkeen ja hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden välisen yhteisvaikutuksen riskin estämiseksi hormonaalisia ehkäisyvälineitä tulee täydentää estemenetelmällä (mieluiten miesten kondomi). Seuraavia menetelmiä ei pidetä hyväksyttävinä menetelminä (luettelo ei ole tyhjentävä): säännöllinen raittius (kalenteri, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus (coitus interruptus).

14. Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista.
15. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.
16. Potilaiden tulee kuulua sosiaaliturvajärjestelmään tai olla vastaavan järjestelmän edunsaajia.

SISÄLTÖPÄÄTÖKSET

Mikä tahansa seuraavista sulkee kohteen pois tutkimukseen osallistumisesta:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 4 viikon aikana (lukuun ottamatta ei-interventiotutkimuksia) ja tutkimushoidon aikana.
2. Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito (poikkeuksena eturauhassyöpäpotilaiden LHRH-agonistien androgeenideprivaatiohoito), kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkimusaine) 28 päivää ennen ensimmäiseen tutkimuslääkkeen annokseen tai edellisen aineen viiteen puoliintumisaikaan sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
3. Aikaisempi sädehoito 2 viikon sisällä ennen sykliä 0 Päivä 1.

4. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus 5 vuoden aikana ennen sykliä 0 päivää 1 paitsi:

   • Pahanlaatuisuus, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
   • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä.
   • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta (esim. kohdunkaulan karsinooma in situ, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, duktaalinen syöpä in situ, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella).

5. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 2 viikon sisällä ennen syklin 0 päivää 1 tai systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden odotettavissa olevat vaatimukset tutkimuksen aikana:

   . Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidien käyttö ortostaattista hypotensiota sairastaville potilaille, pieniannoksisten täydentävien kortikosteroidien käyttö lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan ja paikallisten steroidien käyttö ihosairauksiin on sallittua.

6. Aiemmista hoidoista saadut akuutit toksisuudet, jotka eivät ole parantuneet asteeseen ≤ 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
7. Mikä tahansa aikaisempi asteen ≥ 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (irAE) aiemman immunoterapian hoidon aikana tai mikä tahansa ratkaisematon irAE > Grade 1.
8. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
9. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle.
10. Aiempi autoimmuuni/immuunivälitteinen tulehdussairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, paksusuolitulehdus, keuhkotulehdus, hepatiitti, hypofysiitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, systeeminen lupus erythematous, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, vaskuliitti, tai glomerulonefriitti (katso liite 2) lukuun ottamatta stabiilia kilpirauhasen vajaatoimintaa tai stabiilia tyypin 1 diabetes mellitusta.
11. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
12. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän TT-skannauksen seulonnassa - Säteilykeuhkotulehduksen historia säteilykentässä (fibroosi) on sallittu.
13. Aiempi allogeeninen elinsiirto tai aiempi luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto.

14. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    • meneillään oleva tai aktiivinen infektio tai vakava infektio, joka vaatii sairaalahoitoa tai IV-antibiootteja 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta (lukuun ottamatta profylaktisia antibiootteja).
    • oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > NYHA II, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, sydänpussin effuusio.
    • aktiivinen mahahaava tai gastriitti.
    • aktiivinen verenvuotodiateesi.
15. Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
16. Potilaat, joiden tiedetään olevan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 %; potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai LVEF < 50 %, on saatava vakaa kardiologinen hoito.
17. Tunnettu positiivinen HIV-testi.
18. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritelty positiiviseksi HBsAg-testiksi seulonnassa) tai C-hepatiitti (HCV). Potilaat, joilla on aiempi hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritellyn, että hepatiitti B -ydinantigeenin anti-HBc-vasta-aine on negatiivinen ja hepatiitti B -ydinantigeenin anti-HBc-vasta-aine on positiivinen). Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
19. Aktiivinen tuberkuloosi.
20. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai oletetaan, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana. - Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (esimerkki: noin lokakuusta maaliskuuhun pohjoisella pallonpuoliskolla). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist®) 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 tai milloin tahansa tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden kuluessa viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta.
21. Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen sykliä 0 Päivä 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
22. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu: potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkitystä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan, ja oireenmukaiset leesiot, jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista.
23. Hallitsematon effuusio (keuhkopussin, perikardiaalinen tai askites), joka vaatii toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin); potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX) ovat sallittuja.
24. Hallitsematon hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai Ca > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN) tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoidon tai denosumabin käyttöä.
25. Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa tai denosumabia erityisesti luuston tapahtumien ehkäisemiseksi ja joilla ei ole aiemmin ollut tai kliinisesti merkittävää hyperkalsemiaa, ovat kelvollisia.

26. Leptomeningeaalisen sairauden historia

    • Oireinen keskushermoston etäpesäke tai hallitsematon keskushermoston etäpesäke, joka vaatii kasvavia steroidiannoksia tai vakaan steroidiannoksen > 10 mg prednisonia qd.
    • Selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti vakaa ≥ 2 viikkoa ennen sykliä 0 päivää 1.
27. Naishenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.
28. Aikaisempi hoito PARP-estäjillä.
29. Vahvojen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien samanaikainen käyttö (ks. liite 3).
30. Hoito systeemisillä immunostimuloivilla aineilla (esim. INF-a ja IL-2) 4 viikon sisällä ennen sykliä 0 päivää 1.
31. Mikä tahansa tilanne, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustuloksen tulkintaa.
32. Potilas, joka on holhouksen alaisena tai jolta on riistetty vapaus oikeudellisen tai hallinnollisen päätöksellä tai joka ei voi antaa suostumustaan.