Effekt og sikkerhet av kombinasjonen av Rucaparib (PARP-hemmer) og Atezolizumab (Anti-PD-L1-antistoff) hos pasienter med DNA-reparasjonsmangelfulle eller platinasensitive solide svulster (ARIANES)

INKLUSJONSKRITERIER

1. Signert skjema for informert samtykke.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet progressiv metastatisk eller tilbakevendende solid tumor (som definert nedenfor for hver tumortype). Diagnose skal angis i en patologirapport og bekreftes av utreder.

4. For å bli registrert i denne studien, er bare tumortypene og innstillingene beskrevet nedenfor tillatt:

   4.1 - Kohorter 1 A-D: DNA-reparasjonsmangel, definert som biallelisk endring av funksjonstap (mutasjon og/eller sletting) i minst ett av følgende gener: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 – Kohort 1A: Ikke-småcellet lungekreft 4.1.2 - Kohort 1B: Urothelial blærekreft 4.1.3 - Kohort 1C: metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) 4.1.4 - Kohort 1D: Andre 4.2 - Kohorter 2A-C: Platinasensitiv sykdom 4.2.1 - Kohort 2A: Ikke-småcellet lungekreft 4.2.2 - Kohort 2B: Urothelial blærekreft 4.2.3 - Kohort 2C: Gastrisk eller gastroøsofag junction adenokarsinom 4.3 - Kohort 3: Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) 4.4 - Kohort 4: Klarcellet nyrecellekarsinom

5. Representative arkivformalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver i parafinblokker (foretrukket) eller 20 nykuttede og ufargede objektglass, med tilhørende patologirapport, for hjelpestudier og sentral testing, er obligatorisk for alle kohorter. I alle tilfeller oppmuntres utvinning av den siste tumorblokken eller biopsien, og tumorvev må dateres tilbake for mindre enn 3 år siden (mindre enn 6 år for kohort 4). Kohorter 1 og 2: hvis tumorvev er mer enn 3 år gammelt, er en ny tumorbiopsi obligatorisk. Kohort 4: hvis tumorvev er mer enn 6 år gammelt, er en ny tumorbiopsi obligatorisk.

   • Spesifikasjoner for kohorter 1A-D:
   • For pasienter med DNA-reparasjonsgenmutasjon som allerede er identifisert ved lokal testing, må mutasjonstesting ha blitt utført mindre enn ett år før inkludering i studien (dvs. signering av informert samtykke). Tumorblokkering skal samsvare med den som har blitt brukt til den opprinnelige testen. Hvis nyere blokker er tilgjengelige, bør disse leveres for hjelpestudier, og tilstedeværelsen av mutasjonen av interesse bør bekreftes på disse.
   • Hvis det ikke er tilgjengelig arkivvev eller hvis tumorvevet er mer enn 3 år gammelt, bør det sikres gjennomførbarhet av en ny tumorbiopsi ved baseline (C0D1 pre-dose) og mutasjon bekreftes på det vevet for kohorter 1A, 1B og 1D. Kun vev fra innsamling av kjernenål, punch eller eksisjonsbiopsiprøver vil bli akseptert. Andre metoder som finnålsaspirasjon, børsting, beinvev eller skylleprøver er ikke akseptable.
   • Benbiopsier er tillatt for mCRPC (kohort 1C), hvis tilstrekkelig tumorcellularitet kan oppnås.
   • Spesifisitet for kohort 3:
   • Hvis det ikke finnes noen arkivert tumorbiopsi, bør en ny frisk biopsi tas før behandlingsstart (C0D1 pre-dose) når det er mulig; ellers vil ethvert arkivsvulstvev bli akseptert.
   • Kjerne- eller eksisjonsbiopsi fra bløtvev eller en benbiopsi er nødvendig fra et sted som ikke tidligere er bestrålt (prøver fra svulster som progredierer på et tidligere strålingssted er tillatt; andre unntak kan vurderes etter sponsorkonsultasjon).

6. Målbar sykdom, definert som:

   • For ikke-prostata-kohortene: Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, målbar i henhold til RECIST v1.1 som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og egnet for gjentatt vurdering.
   • For prostatakohorter: Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, målbar i henhold til RECIST v1.1 og/eller benskanning målbar sykdom (jfr. inklusjonskriterier 4) og/eller målbar sykdom i henhold til Prostate Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3)
7. Pasientens samtykke til å signere samtykkeskjemaet for genetisk analyse for tilgang til plasmaprøver for ctDNA-analyse.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 uten forverring fra registreringsdatoen.
9. Estimert forventet levetid på mer enn 12 uker.

10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 3 dager før den første studiebehandlingen (syklus 0 dag 1):

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/μL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før syklus 0 dag 1).
    • Blodplateantall ≥ 100 000/μL (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 0 dag 1).
    • Hemoglobin ≥ 9g/dL (pasienter kan få transfusert eller motta erytropoietisk behandling for å oppfylle dette kriteriet).
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN (pasienter med dokumentert/mistanke om Gilberts sykdom eller levermetastaser kan bli registrert med bilirubin ≤ 3 × ULN).
    • Aspartataminotransferase (AST) eller Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 × ULN ved levermetastaser.
    • Albumin ≥ 28g/L.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
    • Internasjonalt normalisert forhold og aktivert partiell tromboplastintid ≤ 1,5 x ULN. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller warfarin) bør ha stabil dose.
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum β-HCG graviditetstest innen 7 dager før administrasjon av den første studiebehandlingen
12. Seksuelt aktive kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode << supplert med en barrieremetode >>, eller å avstå fra seksuell aktivitet under studien og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling.

13. Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke kondom under studien og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling. Det anbefales også at deres kvinner i en fruktbar potensiell partner bruker en svært effektiv prevensjonsmetode.

    En kvinne anses som fertil etter menarche og inntil hun blir postmenopausal (≥ 12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré) med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral ooforektomi og bilateral salpingektomi.

    En svært effektiv prevensjonsmetode er en som kan oppnå en feilrate på mindre enn 1 % per år når den brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer: kombinert (østrogen- og progesteronholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning; hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning; intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); bilateral tubal okklusjon; vasektomisert partner (med den forståelse at dette er den eneste partneren under hele studiens varighet), og seksuell avholdenhet under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingen. For å forhindre risiko for interaksjon mellom studiemedikamentet og hormonelle prevensjonsmidler, bør hormonelle prevensjonsmidler suppleres med en barrieremetode (fortrinnsvis mannlig kondom). Følgende metoder anses som uakseptable metoder (ikke uttømmende liste): periodisk avholdenhet (kalender, symptotermiske metoder, etter eggløsning) og abstinens (coitus interruptus).

14. Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres.
15. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.
16. Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av et tilsvarende system.

IKKE-INKLUSJONSKRITERIER

Enhver av følgende vil utelukke forsøkspersonen fra deltakelse i studien:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene (unntatt ikke-intervensjonelle kliniske studier) og under studiebehandling.
2. Mottak av siste dose av anti-kreftterapi (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi (unntatt androgen deprivasjonsterapi av LHRH-agonister for prostatakreftpasienter), målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) 28 dager før til den første dosen av studiemedikamentet, eller fem halveringstider av det forrige middelet, avhengig av hva som er kortest.
3. Tidligere strålebehandling innen 2 uker før syklus 0 dag 1.

4. Anamnese med en annen primær malignitet innen 5 år før syklus 0 dag 1 bortsett fra:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom (f.eks. karsinom in situ i livmorhalsen, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt).

5. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner innen 2 uker før syklus 0 dag 1, eller forventede behov for systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket:

   . Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider for pasienter med ortostatisk hypotensjon, lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarkinsuffisiens og topikale steroider for hudsykdommer er tillatt.

6. Akutt toksisitet fra tidligere behandlinger som ikke har gått over til grad ≤ 1, med unntak av alopecia.
7. Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥3 (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller uløst irAE > grad 1.
8. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
9. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller mot en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.
10. Anamnese med autoimmun/immunmediert inflammatorisk sykdom, inkludert men ikke begrenset til kolitt, pneumonitt, hepatitt, hypofysitt, nefritt, hypertyreose, systemisk lupus erytematøs, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Wegeners granulomatose, Sjöarréins syndrom, Sjöarréins syndrom, vaskulitt Guillagrens syndrom. eller glomerulonefritt (se vedlegg 2) unntatt stabil hypotyreose eller stabil type 1 diabetes mellitus.
11. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller bevis på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet - Anamnese med strålingslungebetennelse i lungebetennelse (fibrosis) er tillatt.
13. Anamnese med allogen organtransplantasjon eller tidligere benmargstransplantasjon av dobbel navlestrengsblodtransplantasjon.

14. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

    • pågående eller aktiv infeksjon eller alvorlig infeksjon som krever sykehusinnleggelse eller IV-antibiotika innen 2 uker etter behandlingsstart (med unntak av profylaktiske antibiotika).
    • symptomatisk kongestiv hjertesvikt > NYHA II, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, perikardiell effusjon.
    • aktiv magesårsykdom eller gastritt.
    • aktive blødningsdiateser.
15. Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
16. Pasienter med kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 %; Pasienter med kjent koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50 % må ha en stabil kardiologisk behandling.
17. Kjent positiv test for HIV.
18. Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som positiv HBsAg-test ved screening) eller hepatitt C (HCV). Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen anti-HBc) er kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
19. Aktiv tuberkulose.
20. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien. - Influensavaksinasjon bør kun gis i influensasesongen (eksempel: ca. oktober til mars på den nordlige halvkule). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studiebehandlingen eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
21. Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før syklus 0 dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.
22. Ukontrollert tumorrelatert smerte: Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt regime ved studiestart, og symptomatiske lesjoner som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før registrering.
23. Ukontrollert effusjon (pleural, perikardiell eller ascites) som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere); pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
24. Ukontrollert hyperkalsemi (>1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium >ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab.
25. Pasienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab spesifikt for å forhindre skjeletthendelser og som ikke har en historie eller klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert

26. Historie om leptomeningeal sykdom

    • Symptomatisk CNS-metastase eller ukontrollert CNS-metastase, som krever økende doser av steroider eller stabil dose av steroider > 10mg prednison qd.
    • Ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i ≥ 2 uker før syklus 0 dag 1.
27. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
28. Tidligere behandling med PARP-hemmere.
29. Samtidig bruk av sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 (se vedlegg 3).
30. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (f. INF-a og IL-2) innen 4 uker før syklus 0 dag 1.
31. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultat.
32. Pasient under vergemål eller fratatt sin frihet ved en rettslig eller administrativ avgjørelse eller ute av stand til å gi sitt samtykke.