Účinnost a bezpečnost kombinace rucaparibu (inhibitor PARP) a atezolizumabu (protilátka proti PD-L1) u pacientů s pevnými nádory s nedostatkem opravy DNA nebo s pevnými nádory citlivými na platinu (ARIANES)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený progresivní metastatický nebo recidivující solidní nádor (jak je definováno níže pro každý typ nádoru). Diagnóza musí být uvedena v patologické zprávě a potvrzena zkoušejícím.

4. Pro zařazení do této studie jsou povoleny pouze typy a nastavení nádorů popsané níže:

   4.1 - Skupiny 1 A-D: Nedostatek opravy DNA, definovaný jako bialelická změna funkce ztráty funkce (mutace a/nebo delece) alespoň v jednom z následujících genů: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Kohorta 1A: Nemalobuněčný karcinom plic 4.1.2 - Kohorta 1B: Rakovina uroteliálního močového měchýře 4.1.3 – kohorta 1C: metastatický karcinom prostaty rezistentní na kastraci (mCRPC) 4.1.4 - kohorta 1D: ostatní 4.2 - kohorty 2A-C: onemocnění citlivé na platinu 4.2.1 - kohorta 2A: nemalobuněčný karcinom plic 4.2.2 - kohorta 2B: uroteliální karcinom močového měchýře 4.2.3 - kohorta 2C: žaludeční nebo gastroeso junkční adenokarcinom 4.3 – kohorta 3: metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC) 4.4 – kohorta 4: jasný buněčný renální karcinom

5. Pro všechny kohorty jsou povinné reprezentativní archivní vzorky tumoru zalité do parafínu (FFPE) zafixované ve formalínu v parafínových blocích (výhodně) nebo 20 čerstvě nařezaných a neobarvených sklíčkách s přidruženou patologickou zprávou pro doplňkové studie a centrální testování. Ve všech případech se podporuje obnova posledního nádorového bloku nebo biopsie a nádorová tkáň musí pocházet z doby před méně než 3 lety (méně než 6 let pro kohortu 4). Skupiny 1 a 2: pokud je nádorová tkáň starší než 3 roky, je povinná čerstvá biopsie nádoru. Kohorta 4: pokud je nádorová tkáň starší než 6 let, je povinná čerstvá biopsie nádoru.

   • Specifika pro kohorty 1A-D:
   • U pacientů s mutací genu pro opravu DNA již identifikovanou lokálním testováním musí být mutační testování provedeno méně než jeden rok před zařazením do studie (tj. podpis informovaného souhlasu). Tumorový blok by měl odpovídat bloku, který byl použit pro původní testování. Pokud jsou k dispozici novější bloky, měly by být poskytnuty pro doplňkové studie a na nich by měla být potvrzena přítomnost zájmové mutace.
   • Pokud není k dispozici žádná archivní tkáň nebo pokud je nádorová tkáň starší než 3 roky, měla by být zajištěna proveditelnost čerstvé biopsie nádoru na začátku (před podáním dávky C0D1) a potvrzení mutace na této tkáni pro kohorty 1A, 1B a 1D. Akceptována bude pouze tkáň z odběru vzorků jádrovou jehlou, děrováním nebo excizní biopsií. Jiné metody, jako je aspirace jemnou jehlou, kartáčování, vzorky kostní tkáně nebo laváž, nejsou přijatelné.
   • Kostní biopsie jsou povoleny pro mCRPC (kohorta 1C), pokud lze dosáhnout dostatečné buněčnosti nádoru.
   • Specifičnost pro kohortu 3:
   • Pokud není k dispozici archivní biopsie nádoru, měla by být provedena nová čerstvá biopsie před zahájením léčby (před podáním C0D1), kdykoli je to možné; jinak bude akceptována jakákoli archivní nádorová tkáň.
   • Je vyžadována jádrová nebo excizní biopsie z měkké tkáně nebo kostní biopsie z místa, které nebylo dříve ozářeno (vzorky z nádorů progredujících v předchozím místě ozařování jsou povoleny; další výjimky lze zvážit po konzultaci se sponzorem).

6. Měřitelná nemoc, definovaná jako:

   • Pro kohorty bez prostaty: Alespoň jedna léze, předtím neozářená, měřitelná podle RECIST v1.1 jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) a vhodné pro opakované hodnocení.
   • Pro kohorty prostaty: Alespoň jedna léze, dříve neozářená, měřitelná podle RECIST v1.1 a/nebo měřitelné onemocnění kostním skenem (Cf zařazovací kritérium 4) a/nebo měřitelné onemocnění podle kritérií pracovní skupiny pro rakovinu prostaty 3 (PCWG3)
7. Souhlas pacienta s podpisem formuláře souhlasu s genetickou analýzou pro přístup ke vzorkům plazmy pro analýzu ctDNA.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení od data registrace.
9. Odhadovaná délka života delší než 12 týdnů.

10. Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 3 dnů před první léčbou ve studii (cyklus 0, den 1):

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 0 den 1).
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 0, dnem 1).
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (pacienti mohou dostat transfuzi nebo erytropoetickou léčbu, aby splnili toto kritérium).
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN (subjekty s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou nebo jaterními metastázami mohou být zařazeni s bilirubinem ≤ 3 × ULN).
    • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní normální hranice (ULN) nebo ≤ 5 x ULN v případě jaterních metastáz.
    • Albumin ≥ 28 g/l.
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min.
    • Mezinárodní normalizovaný poměr a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 x ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v séru do 7 dnů před podáním první studijní léčby
12. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce << doplněné bariérovou metodou >> nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby.

13. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby. Rovněž se doporučuje, aby jejich ženy nebo partnerky v plodném věku používali vysoce účinnou metodu antikoncepce.

    Žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované léčbou), pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální ooforektomie a bilaterální salpingektomie.

    Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti je metoda, která může při důsledném a správném používání dosáhnout míry selhání méně než 1 % ročně. Tyto způsoby zahrnují: kombinovanou (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace; hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace; nitroděložní tělísko (IUD); intrauterinní hormonální systém (IUS); bilaterální tubární okluze; vazektomizovaný partner (za předpokladu, že se jedná o jediného partnera po celou dobu trvání studie) a sexuální abstinence po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou. Aby se předešlo riziku interakce mezi studovaným lékem a hormonální antikoncepcí, měla by být hormonální antikoncepce doplněna bariérovou metodou (nejlépe mužským kondomem). Následující metody jsou považovány za nepřijatelné (neúplný seznam): periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody) a odvykací pohlavní styk (coitus interruptus).

14. Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol.
15. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
16. Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí mít nárok na rovnocenný systém.

KRITÉRIA NEZAHRNUTÍ

Kterákoli z následujících skutečností by vyloučila subjekt z účasti ve studii:

1. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů (s výjimkou neintervenčních klinických studií) a během studijní léčby.
2. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie (kromě androgenní deprivační terapie agonisty LHRH u pacientů s rakovinou prostaty), cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) 28 dní před na první dávku studovaného léčiva nebo pět poločasů předchozího činidla, podle toho, co je kratší.
3. Předchozí radiační terapie během 2 týdnů před cyklem 0, dnem 1.

4. Anamnéza jiné primární malignity během 5 let před cyklem 0 Den 1 s výjimkou:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. karcinom in situ děložního čípku, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem).

5. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky během 2 týdnů před cyklem 0 dnem 1 nebo předpokládanými požadavky na systémové imunosupresivní léky během studie:

   . Je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů u pacientů s ortostatickou hypotenzí, nízkodávkových doplňkových kortikosteroidů u adrenokortikální insuficience a topických steroidů u kožních onemocnění.

6. Akutní toxicity z předchozích terapií, které neustoupily do stupně ≤ 1, s výjimkou alopecie.
7. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.
8. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
9. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.
10. Anamnéza autoimunitně/imunitně zprostředkovaného zánětlivého onemocnění, včetně mimo jiné kolitidy, pneumonitidy, hepatitidy, hypofyzitidy, nefritidy, hypertyreózy, systémového lupus erytematózního, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vasculitis nebo glomerulonefritida (viz Příloha 2) s výjimkou stabilní hypotyreózy nebo stabilního diabetes mellitus 1. typu.
11. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
12. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku – anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno.
13. Anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo předchozí transplantace kostní dřeně dvojité transplantace pupečníkové krve.

14. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

    • probíhající nebo aktivní infekce nebo závažná infekce vyžadující hospitalizaci nebo IV antibiotika do 2 týdnů od zahájení léčby (s výjimkou profylaktických antibiotik).
    • symptomatické městnavé srdeční selhání > NYHA II, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, perikardiální výpotek.
    • aktivní peptický vřed nebo gastritida.
    • aktivní krvácivé diatézy.
15. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
16. Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 %; pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilní kardiologické léčbě.
17. Známý pozitivní test na HIV.
18. Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní HBsAg test při screeningu) nebo hepatitidou C (HCV). Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní protilátkou proti jádrovému antigenu hepatitidy B anti-HBc). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
19. Aktivní tuberkulóza.
20. Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována. - Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (příklad: přibližně říjen až březen na severní polokouli). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studijní léčby nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
21. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před cyklem 0 Den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
22. Nekontrolovaná bolest související s nádorem: pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim a před zařazením do studie by měly být léčeny symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii.
23. Nekontrolovaný výpotek (pleurální, perikardiální nebo ascites) vyžadující opakované drenážní postupy (jednou měsíčně nebo častěji); pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleny.
24. Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem.
25. Pacienti, kteří dostávají bisfosfonátovou terapii nebo denosumab speciálně k prevenci kostních příhod a kteří nemají anamnézu nebo klinicky významnou hyperkalcémii, jsou způsobilí

26. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

    • Symptomatické metastázy do CNS nebo nekontrolované metastázy do CNS vyžadující zvyšující se dávky steroidů nebo stabilní dávku steroidů > 10 mg prednisonu qd.
    • Komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu ≥ 2 týdnů před cyklem 0 dnem 1.
27. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
28. Předchozí léčba inhibitory PARP.
29. Současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 (viz Příloha 3).
30. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (např. INF-a a IL-2) během 4 týdnů před cyklem 0, dnem 1.
31. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledku studie.
32. Pacient v opatrovnictví nebo zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopný dát svůj souhlas.