DNA 복구 결핍 또는 백금 민감성 고형암 환자에서 Rucaparib(PARP 억제제) 및 Atezolizumab(항-PD-L1 항체) 조합의 효능 및 안전성 (ARIANES)

포함 기준

1. 정보에 입각한 동의서에 서명했습니다.
2. 연령 ≥ 18세.
3. 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 전이성 또는 재발성 고형 종양(각 종양 유형에 대해 아래에 정의됨)이 있어야 합니다. 진단은 병리학 보고서에 명시되어야 하고 연구자에 의해 확인되어야 합니다.

4. 이 연구에 등록하려면 아래에 설명된 종양 유형 및 설정만 허용됩니다.

   4.1 - 코호트 1 A-D: 다음 유전자 중 적어도 하나에서 이중 대립형질 기능 상실 변경(돌연변이 및/또는 결실)으로 정의되는 DNA 복구 결핍: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - 코호트 1A: 비소세포폐암 4.1.2 - 코호트 1B: 요로상피성 방광암 4.1.3 - 코호트 1C: 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 4.1.4 - 코호트 1D: 기타 4.2 - 코호트 2A-C: 백금 민감성 질환 4.2.1 - 코호트 2A: 비소세포폐암 4.2.2 - 코호트 2B: 요로상피성 방광암 4.2.3 - 코호트 2C: 위 또는 위식도 접합부 선암종 4.3 - 코호트 3: 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 4.4 - 코호트 4: 투명 세포 신장 세포 암종

5. 보조 연구 및 중앙 테스트를 위해 관련된 병리 보고서와 함께 파라핀 블록(선호) 또는 20개의 새로 절단되고 염색되지 않은 슬라이드에 있는 대표적인 보관용 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 종양 표본은 모든 코호트에 대해 필수입니다. 모든 경우에 가장 최근의 종양 차단 또는 생검의 회복이 권장되며 종양 조직은 3년 미만(코호트 4의 경우 6년 미만)부터 소급되어야 합니다. 코호트 1 및 2: 종양 조직이 3년 이상인 경우 새로운 종양 생검이 필수입니다. 코호트 4: 종양 조직이 6년 이상인 경우 새로운 종양 생검이 필수입니다.

   • 코호트 1A-D에 대한 특이성:
   • 현지 테스트에서 이미 확인된 DNA 복구 유전자 돌연변이가 있는 환자의 경우, 돌연변이 테스트는 시험에 포함되기 1년 이내에 수행되어야 합니다(즉, 정보에 입각한 동의서 서명). 종양 차단은 원래 테스트에 사용된 것과 일치해야 합니다. 더 최근 블록이 있는 경우 보조 연구를 위해 제공되어야 하며 관심 있는 돌연변이의 존재를 확인해야 합니다.
   • 보관 조직이 없거나 종양 조직이 3년 이상 된 경우 기준선(C0D1 투여 전)에서 새로운 종양 생검의 가능성이 보장되어야 하며 코호트 1A, 1B 및 1D에 대해 해당 조직에서 돌연변이가 확인되어야 합니다. 코어 바늘, 펀치 또는 절제 생검 샘플 수집의 조직만 허용됩니다. 미세 바늘 흡인, 칫솔질, 뼈 조직 또는 세척 샘플과 같은 다른 방법은 허용되지 않습니다.
   • mCRPC(코호트 1C)에 대해 충분한 종양 세포질이 달성될 수 있는 경우 뼈 생검이 허용됩니다.
   • 코호트 3에 대한 특이성:
   • 보관 종양 생검을 사용할 수 없는 경우 가능할 때마다 치료 시작(C0D1 투여 전) 전에 새로운 생검을 수행해야 합니다. 그렇지 않으면 모든 보관 종양 조직이 허용됩니다.
   • 이전에 방사선을 조사하지 않은 부위에서 연조직 또는 뼈 생검의 코어 또는 절제 생검이 필요합니다(이전 방사선 부위에서 진행 중인 종양의 샘플은 허용됩니다. 기타 예외는 후원자 상담 후 고려될 수 있음).

6. 다음과 같이 정의되는 측정 가능한 질병:

   • 비-전립선 코호트의 경우: 컴퓨터 단층촬영(CT)으로 RECIST v1.1에 따라 가장 긴 직경이 10mm 이상인 것으로 측정 가능한 이전에 방사선 조사되지 않은 최소 하나의 병변(단축 ≥ 15mm를 가져야 하는 림프절 제외) 또는 자기 공명 영상(MRI)이며 반복 평가에 적합합니다.
   • 전립선 코호트의 경우: RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 이전에 조사되지 않은 적어도 하나의 병변 및/또는 뼈 스캔 측정 가능 질환(Cf 포함 기준 4) 및/또는 전립선암 실무 그룹 기준 3(PCWG3)에 따라 측정 가능한 질환
7. ctDNA 분석을 위해 혈장 샘플에 접근하기 위한 유전자 분석 동의서에 서명하는 환자의 동의.
8. 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 등록일로부터 악화되지 않은 0 또는 1 수행 상태.
9. 예상 수명은 12주 이상입니다.

10. 첫 번째 연구 치료 전 3일 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 장기 기능(주기 0 1일):

    • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500 세포/μL(주기 0일 1일 전 2주 이내에 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음).
    • 혈소판 수 ≥ 100.000/μL(주기 0 1일 전 2주 이내에 수혈하지 않음).
    • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL(환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받거나 적혈구 조혈 치료를 받을 수 있음).
    • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 ULN(문서화된/의심되는 길버트병 또는 간 전이가 있는 피험자는 빌리루빈 ≤ 3 × ULN으로 등록할 수 있음).
    • 간 전이의 경우 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 x 정상 상한(ULN) 또는 ≤ 5 × ULN.
    • 알부민 ≥ 28g/L.
    • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 40mL/min .
    • 국제 표준화 비율 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 ≤ 1.5 x ULN. 이는 항응고 치료를 받지 않는 환자에게만 적용됩니다. 치료용 항응고제(예: 저분자량 헤파린 또는 와파린)를 받는 환자는 안정적인 용량을 유지해야 합니다.
11. 가임 여성은 첫 번째 연구 치료제 투여 전 7일 이내에 혈청 β-HCG 임신 테스트에서 음성이어야 합니다.
12. 성적으로 왕성한 가임 여성은 매우 효과적인 피임 방법 << 장벽 방법으로 보완된 >>을 사용하거나 연구 기간 동안 및 마지막 연구 치료 투여 후 최소 6개월 동안 성 활동을 삼가는 데 동의해야 합니다.

13. 성적으로 활동적인 남성 환자는 연구 기간 동안 그리고 마지막 연구 치료 투여 후 최소 6개월 동안 콘돔 사용에 동의해야 합니다. 또한 가임기 파트너의 여성은 매우 효과적인 피임법을 사용하는 것이 좋습니다.

    여성은 영구적으로 불임이 아닌 한 초경 이후부터 폐경 후(≥ 12개월의 비치료 유발성 무월경)가 될 때까지 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 영구 불임법에는 자궁절제술, 양측 난소절제술, 양측 난관절제술이 있습니다.

    매우 효과적인 산아 제한 방법은 일관되고 올바르게 사용될 경우 실패율이 연간 1% 미만인 방법입니다. 이러한 방법에는 다음이 포함됩니다: 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스테론 함유) 호르몬 피임법; 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임법; 자궁 내 장치(IUD); 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS); 양측 난관 폐색; 정관 수술을 받은 파트너(전체 연구 기간 동안 유일한 파트너라는 이해 하에), 연구 치료와 관련된 위험이 있는 전체 기간 동안 성적 금욕. 연구 약물과 호르몬 피임제 사이의 상호작용의 위험을 방지하기 위해, 호르몬 피임제는 장벽 방법(바람직하게는 남성 콘돔)으로 보완되어야 합니다. 다음 방법은 허용되지 않는 방법으로 간주됩니다(일부 목록): 주기적인 금욕(달력, 증상 체온, 배란 후 방법) 및 금단(성교 중단).

14. 환자는 프로토콜별 절차를 수행하기 전에 서면 동의서를 이해하고 서명하고 날짜를 기입해야 합니다.
15. 환자는 프로토콜에 따라 연구 방문 및 절차를 준수할 수 있고 의향이 있어야 합니다.
16. 환자는 사회보장제도에 가입되어 있거나 동등한 제도의 수혜자여야 합니다.

비포함 기준

다음 중 어떤 것이라도 연구 참여에서 피험자를 제외합니다:

1. 지난 4주 동안(비개입적 임상 연구 제외) 및 연구 치료를 받는 동안 조사 제품을 사용한 또 다른 임상 연구에 참여.
2. 항암 요법(화학 요법, 면역 요법, 내분비 요법(전립선암 환자에 대한 LHRH 작용제에 의한 안드로겐 박탈 요법은 제외), 표적 요법, 생물학적 요법, 종양 색전술, 단클론 항체, 기타 시험용 제제)의 마지막 투여를 28일 이전에 받았다. 연구 약물의 첫 번째 용량 또는 이전 약제의 5 반감기 중 더 짧은 것.
3. 주기 0 1일 전 2주 이내의 이전 방사선 요법.

4. 다음을 제외하고 주기 0일 1일 전 5년 이내에 또 다른 원발성 악성 종양의 병력:

   • 치료 목적으로 치료되고 연구 약물의 첫 번째 투여 전 5년 이상 알려진 활성 질환이 없고 재발에 대한 잠재적 위험이 낮은 악성 종양.
   • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자.
   • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종(예: 자궁경부의 상피내암종, 완치 목적으로 외과적으로 치료된 국소 전립선암, 완치 목적으로 외과적으로 치료된 관 암종).

5. 주기 0 1일 전 2주 이내에 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 사용한 치료, 또는 시험 기간 동안 전신성 면역억제제에 대한 예상 요구 사항:

   . 만성 폐쇄성 폐질환에 대한 흡입 코르티코스테로이드, 기립성 저혈압 환자에 대한 광질코르티코이드, 부신피질 기능부전에 대한 저용량 보조 코르티코스테로이드 및 피부 질환에 대한 국소 스테로이드의 사용이 허용됩니다.

6. 탈모증을 제외하고 등급 ≤ 1로 해결되지 않은 이전 요법의 급성 독성.
7. 이전 면역요법제를 투여받는 동안의 모든 이전 등급 ≥3 면역 관련 부작용(irAE) 또는 해결되지 않은 모든 irAE > 등급 1.
8. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 중증 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 병력.
9. 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생성된 바이오 의약품 또는 아테졸리주맙 제제의 모든 성분에 대한 알려진 과민성 또는 알레르기.
10. 대장염, 폐렴, 간염, 뇌하수체염, 신염, 갑상선기능항진증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 맥관염, 또는 사구체신염(부록 2 참조)은 안정적인 갑상선기능저하증 또는 안정적인 1형 진성 당뇨병을 제외합니다.
11. 활동성 또는 이전에 기록된 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염).
12. 특발성 폐섬유증(폐렴 포함), 약물 유발성 폐렴, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염, 잠복성 조직성 폐렴)의 병력 또는 선별 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거 - 방사선 분야의 방사선 폐렴 병력(섬유증) 허용됩니다.
13. 동종이계 장기 이식 또는 이중 제대혈 이식의 이전 골수 이식 병력.

14. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병:

    • 진행 중이거나 활동성 감염 또는 입원이 필요한 중증 감염 또는 치료 시작 2주 이내에 IV 항생제(예방적 항생제 제외).
    • 증상이 있는 울혈성 심부전 > NYHA II, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 심낭 삼출.
    • 활성 소화성 궤양 질환 또는 위염.
    • 활성 출혈 체질.
15. 연구 요건 준수를 제한하거나 피험자가 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력을 손상시키는 정신 질환/사회적 상황.
16. 알려진 좌심실 박출률(LVEF)이 40% 미만인 환자; 알려진 관상동맥 질환, 위의 기준을 충족하지 않는 울혈성 심부전 또는 LVEF < 50%가 있는 환자는 안정적인 심장 치료를 받아야 합니다.
17. HIV에 대한 알려진 양성 테스트.
18. 활동성 B형 간염(선별 검사에서 양성 HBsAg 검사로 정의됨) 또는 C형 간염(HCV) 환자. 과거 B형 간염 바이러스(HBV) 감염이 있거나 HBV 감염이 해소된 환자(HBsAg 검사 음성 및 B형 간염 코어 항원 항-HBc에 대한 양성 항체를 갖는 것으로 정의됨)가 적합합니다. C형 간염 바이러스(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응(PCR)이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다.
19. 활동성 결핵.
20. 주기 1, 1일 전 4주 이내에 약독화 생백신 투여 또는 그러한 약독화 생백신이 연구 동안 필요할 것으로 예상되는 경우. - 인플루엔자 예방접종은 인플루엔자 시즌에만 접종해야 합니다(예: 북반구에서는 대략 10월에서 3월). 환자는 주기 1, 1일 이전 4주 이내 또는 연구 치료 중 언제든지 또는 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 5개월 이내에 약독화 생백신(예: FluMist®)을 투여받지 않아야 합니다.
21. 주기 0 1일 전 28일 이내의 주요 수술 또는 연구 과정 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우.
22. 통제되지 않는 종양 관련 통증: 진통제를 필요로 하는 환자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 받아야 하며 완화적 방사선 요법이 가능한 증상이 있는 병변은 등록 전에 치료해야 합니다.
23. 반복적인 배액 절차(한 달에 한 번 이상)가 필요한 조절되지 않는 삼출액(흉막, 심낭 또는 복수) 유치 카테터가 있는 환자(예: PleurX)가 허용됩니다.
24. 조절되지 않는 고칼슘혈증(>1.5mmol/L 이온화 칼슘 또는 Ca > 12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 >ULN) 또는 비스포스포네이트 요법 또는 데노수맙의 지속적인 사용을 필요로 하는 증후성 고칼슘혈증.
25. 특히 골격 사건을 예방하기 위해 비스포스포네이트 요법 또는 데노수맙을 받고 있고 병력이 없거나 임상적으로 유의한 고칼슘혈증이 없는 환자는 자격이 있습니다.

26. 연수막 질환의 병력

    • 증후성 CNS 전이 또는 조절되지 않는 CNS 전이, 증가하는 스테로이드 용량 또는 안정적인 스테로이드 용량 > 10mg 프레드니손 qd.
    • 질병이 주기 0 1일 전 ≥ 2주 동안 임상적으로 안정적이라는 증거가 없는 척수 압박.
27. 임신, 모유 수유 중인 여성 피험자 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 남성 또는 여성 환자.
28. PARP 억제제를 사용한 이전 치료.
29. CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제의 병용(부록 3 참조).
30. 전신 면역자극제(예: INF-a 및 IL-2) 주기 0 1일 전 4주 이내.
31. 조사자의 의견에 따라 연구 치료의 평가 또는 환자 안전 또는 연구 결과의 해석을 방해하는 모든 상태.
32. 후견을 받고 있거나 사법 또는 행정 결정에 의해 자유를 박탈당했거나 동의할 능력이 없는 환자.