Efficacia e sicurezza della combinazione di rucaparib (inibitore di PARP) e atezolizumab (anticorpo anti-PD-L1) in pazienti con tumori solidi carenti di riparazione del DNA o sensibili al platino (ARIANES)

CRITERIO DI INCLUSIONE

1. Modulo di consenso informato firmato.
2. Età ≥ 18 anni.
3. I pazienti devono avere un tumore solido progressivo metastatico o ricorrente confermato istologicamente o citologicamente (come definito di seguito per ciascun tipo di tumore). La diagnosi deve essere dichiarata in un referto patologico e confermata dallo sperimentatore.

4. Per essere arruolati in questo studio, sono consentiti solo i tipi di tumore e le impostazioni descritte di seguito:

   4.1 - Coorti 1 A-D: deficit di riparazione del DNA, definito come alterazione bi-allelica con perdita di funzione (mutazione e/o delezione) in almeno uno dei seguenti geni: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Coorte 1A: carcinoma polmonare non a piccole cellule 4.1.2 - Coorte 1B: carcinoma della vescica uroteliale 4.1.3 - Coorte 1C: carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) 4.1.4 - Coorte 1D: Altri 4.2 - Coorti 2A-C: Malattia sensibile al platino 4.2.1 - Coorte 2A: Carcinoma polmonare non a piccole cellule 4.2.2 - Coorte 2B: Carcinoma vescicale uroteliale 4.2.3 - Coorte 2C: Cancro gastrico o gastro-esofageo adenocarcinoma della giunzione 4.3 - Coorte 3: carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) 4.4 - Coorte 4: carcinoma a cellule renali a cellule chiare

5. Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) archiviati in blocchi di paraffina (preferiti) o 20 vetrini appena tagliati e non colorati, con un rapporto patologico associato, per studi accessori e test centrali, è obbligatorio per tutte le coorti. In tutti i casi, il recupero del blocco tumorale o della biopsia più recente è incoraggiato e il tessuto tumorale deve risalire a meno di 3 anni fa (meno di 6 anni per la coorte 4). Coorti 1 e 2: se il tessuto tumorale ha più di 3 anni, è obbligatoria una nuova biopsia tumorale. Coorte 4: se il tessuto tumorale ha più di 6 anni, è obbligatoria una nuova biopsia tumorale.

   • Specificità per le coorti 1A-D:
   • Per i pazienti con mutazione del gene di riparazione del DNA già identificata mediante test locale, il test mutazionale deve essere stato eseguito meno di un anno prima dell'inclusione nello studio (ad es. firma del consenso informato). Il blocco tumorale deve corrispondere a quello utilizzato per il test originale. Se sono disponibili blocchi più recenti, questi dovrebbero essere forniti per studi accessori, e su questi dovrebbe essere confermata la presenza della mutazione di interesse.
   • Se non è disponibile tessuto d'archivio o se il tessuto tumorale ha più di 3 anni, deve essere assicurata la fattibilità di una nuova biopsia del tumore al basale (pre-dose C0D1) e deve essere confermata la mutazione su quel tessuto per le coorti 1A, 1B e 1D. Saranno accettati solo tessuti provenienti da prelievi di campioni di ago centrale, punzone o biopsia escissionale. Altri metodi come l'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il tessuto osseo oi campioni di lavaggio non sono accettabili.
   • Le biopsie ossee sono consentite per mCRPC (coorte 1C), se è possibile ottenere una cellularità tumorale sufficiente.
   • Specificità per la coorte 3:
   • Se non è disponibile alcuna biopsia tumorale in archivio, deve essere eseguita una nuova biopsia fresca prima dell'inizio del trattamento (pre-dose C0D1) quando possibile; in caso contrario, verrà accettato qualsiasi tessuto tumorale archiviato.
   • È richiesta una biopsia del nucleo o escissionale da tessuto molle o una biopsia ossea da un sito non precedentemente irradiato (sono consentiti campioni da tumori in progressione in un precedente sito di radiazioni; altre eccezioni possono essere prese in considerazione dopo la consultazione dello Sponsor).

6. Malattia misurabile, definita come:

   • Per le coorti non prostatiche: almeno una lesione, non precedentemente irradiata, misurabile secondo RECIST v1.1 come ≥10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e adatto per la valutazione ripetuta.
   • Per le coorti della prostata: almeno una lesione, non precedentemente irradiata, misurabile secondo RECIST v1.1 e/o malattia misurabile mediante scintigrafia ossea (Cf criteri di inclusione 4) e/o malattia misurabile secondo i criteri 3 del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata (PCWG3)
7. Consenso del paziente a firmare il modulo di consenso all'analisi genetica per l'accesso ai campioni di plasma per l'analisi del ctDNA.
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 senza deterioramento dalla data di registrazione.
9. Aspettativa di vita stimata superiore a 12 settimane.

10. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 3 giorni prima del primo trattamento in studio (ciclo 0, giorno 1):

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del ciclo 0 giorno 1).
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (senza trasfusione entro 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 0).
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio).
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN (i soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta o metastasi epatiche possono essere arruolati con bilirubina ≤ 3 × ULN).
    • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche.
    • Albumina ≥ 28 g/L.
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min.
    • Rapporto internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 x ULN. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza β-HCG sierico negativo entro 7 giorni prima della somministrazione del primo trattamento in studio
12. Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace << integrato da un metodo di barriera >>, o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

13. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Inoltre, si raccomanda alle loro donne in età fertile un potenziale partner di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.

    Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino al raggiungimento della post-menopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, l'ooforectomia bilaterale e la salpingectomia bilaterale.

    Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è quello che può raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione; contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD); sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale durante l'intero periodo di rischio associato al trattamento in studio. Per prevenire il rischio di interazione tra il farmaco in studio e i contraccettivi ormonali, i contraccettivi ormonali devono essere integrati con un metodo di barriera (preferibilmente preservativo maschile). I seguenti metodi sono considerati metodi inaccettabili (elenco non esaustivo): astinenza periodica (calendario, sintotermico, metodi post-ovulazione) e astinenza (coitus interruptus).

14. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo.
15. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
16. I pazienti devono essere iscritti a un sistema previdenziale o beneficiari di un sistema equivalente.

CRITERI DI NON INCLUSIONE

Una qualsiasi delle seguenti condizioni escluderebbe il soggetto dalla partecipazione allo studio:

1. - Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane (ad eccezione degli studi clinici non interventistici) e durante il trattamento in studio.
2. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina (eccetto terapia di deprivazione androgenica da parte di agonisti LHRH per pazienti affetti da cancro alla prostata), terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) 28 giorni prima alla prima dose del farmaco oggetto dello studio o cinque emivite dell'agente precedente, a seconda di quale sia la più breve.
3. Precedente radioterapia entro 2 settimane prima del ciclo 0, giorno 1.

4. Anamnesi di un altro tumore maligno primitivo nei 5 anni precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 0 ad eccezione di:

   • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (p. es., carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).

5. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti al Giorno 1 del ciclo 0 o fabbisogno previsto di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio:

   . È consentito l'uso di corticosteroidi inalatori per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi per i pazienti con ipotensione ortostatica, corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica e steroidi topici per le malattie cutanee.

6. Tossicità acute da terapie precedenti che non si sono risolte al grado ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia.
7. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1.
8. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
9. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
10. Storia di malattia infiammatoria autoimmune/immuno-mediata, incluse ma non limitate a colite, polmonite, epatite, ipofisite, nefrite, ipertiroidismo, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, vasculite, o glomerulonefrite (vedi Appendice 2) ad eccezione dell'ipotiroidismo stabile o del diabete mellito di tipo 1 stabile.
11. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
12. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace - Anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è permesso.
13. Storia di trapianto di organi allogenici o precedente trapianto di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.

14. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

    • infezione in corso o attiva o infezione grave che richiede ospedalizzazione o antibiotici EV entro 2 settimane dall'inizio del trattamento (ad eccezione degli antibiotici profilattici).
    • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica > NYHA II, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, versamento pericardico.
    • ulcera peptica attiva o gastrite.
    • diatesi emorragiche attive.
15. Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
16. Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) < 40%; i pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono essere in trattamento cardiologico stabile.
17. Test positivo noto per l'HIV.
18. Pazienti con epatite B attiva (definita come test HBsAg positivo allo screening) o epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo per l'antigene core dell'epatite B anti-HBc). I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
19. Tubercolosi attiva.
20. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. - La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (esempio: approssimativamente da ottobre a marzo nell'emisfero settentrionale). I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1 o in qualsiasi momento durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
21. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Giorno 1 del ciclo 0 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
22. Dolore incontrollato correlato al tumore: i pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio e le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento.
23. Versamento incontrollato (pleurico, pericardico o ascite) che richiede procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente); pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX) sono consentiti.
24. Ipercalcemia incontrollata (>1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto >ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab.
25. Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab specificamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia o ipercalcemia clinicamente significativa

26. Storia della malattia leptomeningea

    • Metastasi sintomatiche del SNC o metastasi non controllate del SNC, che richiedono dosi crescenti di steroidi o una dose stabile di steroidi > 10 mg di prednisone una volta al giorno.
    • Compressione del midollo spinale senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per ≥ 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 0.
27. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite.
28. Precedente trattamento con inibitori di PARP.
29. Uso concomitante di forti inibitori o induttori del CYP3A4 (vedere Appendice 3).
30. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (ad es. INF-a e IL-2) entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 0.
31. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o del risultato dello studio.
32. Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso.