Эффективность и безопасность комбинации рукапариба (ингибитор PARP) и атезолизумаба (антитело к PD-L1) у пациентов с солидными опухолями с дефицитом репарации ДНК или чувствительными к платине (ARIANES)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1. Подписанная форма информированного согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную прогрессирующую метастатическую или рецидивирующую солидную опухоль (как определено ниже для каждого типа опухоли). Диагноз должен быть указан в патологоанатомическом заключении и подтвержден исследователем.

4. Для участия в этом исследовании допускаются только типы опухолей и параметры, описанные ниже:

   4.1 - Когорты 1 A-D: недостаточность репарации ДНК, определяемая как биаллельное изменение с потерей функции (мутация и/или делеция) по крайней мере в одном из следующих генов: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Когорта 1A: Немелкоклеточный рак легкого 4.1.2 - Когорта 1B: Уротелиальный рак мочевого пузыря 4.1.3 - Когорта 1C: метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) 4.1.4 - Когорта 1D: Другие 4.2 - Когорты 2A-C: заболевание, чувствительное к платине 4.2.1 - Когорта 2A: немелкоклеточный рак легкого 4.2.2 - Когорта 2B: уротелиальный рак мочевого пузыря 4.2.3 - Когорта 2C: желудочный или желудочно-пищеводный рак соединительная аденокарцинома 4.3 - Когорта 3: Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) 4.4 - Когорта 4: Светлоклеточный почечно-клеточный рак

5. Репрезентативные архивные фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) образцы опухолей в парафиновых блоках (предпочтительно) или 20 свежесрезанных и неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии для вспомогательных исследований и центрального тестирования являются обязательными для всех когорт. Во всех случаях рекомендуется восстановление самого последнего опухолевого блока или биопсии, а опухолевая ткань должна быть создана менее 3 лет назад (менее 6 лет для когорты 4). Когорты 1 и 2: если опухолевая ткань старше 3 лет, обязательна биопсия свежей опухоли. Когорта 4: если опухолевая ткань старше 6 лет, обязательна биопсия свежей опухоли.

   • Особенности когорт 1A-D:
   • Для пациентов с мутацией гена репарации ДНК, уже выявленной при местном тестировании, мутационное тестирование должно быть проведено менее чем за год до включения в исследование (т. подписание информированного согласия). Опухолевой блок должен соответствовать тому, который использовался для первоначального тестирования. Если доступны более свежие блоки, они должны быть предоставлены для дополнительных исследований, и на них должно быть подтверждено наличие интересующей мутации.
   • Если архивная ткань отсутствует или если опухолевая ткань старше 3 лет, следует убедиться в возможности биопсии свежей опухоли на исходном уровне (до введения дозы C0D1) и подтвердить мутацию в этой ткани для когорт 1A, 1B и 1D. Принимаются только образцы тканей из пункционной иглы, образца пробы или эксцизионной биопсии. Другие методы, такие как тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, образцы костной ткани или лаваж, неприемлемы.
   • Биопсия кости разрешена для мКРРПЖ (группа 1C), если может быть достигнута достаточная клеточность опухоли.
   • Специфичность для когорты 3:
   • Если архивная биопсия опухоли недоступна, новая свежая биопсия должна быть сделана до начала лечения (до введения дозы C0D1), когда это возможно; в противном случае будет принята любая архивная опухолевая ткань.
   • Требуется пункционная или эксцизионная биопсия мягких тканей или биопсия кости из участка, который ранее не подвергался облучению (разрешены образцы из опухолей, прогрессирующих в предшествующем участке облучения; другие исключения могут быть рассмотрены после консультации со спонсором).

6. Измеримое заболевание, определяемое как:

   • Для когорт, не относящихся к предстательной железе: по крайней мере одно поражение, ранее не облученное, поддающееся измерению в соответствии с RECIST v1.1 как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ). или магнитно-резонансная томография (МРТ) и подходит для повторной оценки.
   • Для когорт предстательной железы: по крайней мере одно поражение, ранее не подвергавшееся облучению, поддающееся измерению в соответствии с RECIST v1.1 и/или поддающееся измерению заболевание с помощью сканирования костей (Cf критерии включения 4) и/или поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями 3 Рабочей группы по раку простаты (PCWG3)
7. Согласие пациента подписать форму согласия на генетический анализ на доступ к образцам плазмы для анализа цДНК.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 без ухудшения с даты регистрации.
9. Предполагаемая продолжительность жизни более 12 недель.

10. Адекватная гематологическая и органная функция, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 3 дней до первого исследуемого лечения (цикл 0, день 1):

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до цикла 0, день 1).
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель до цикла 0, день 1).
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (пациенты могут быть перелиты или получать эритропоэтическую терапию, чтобы соответствовать этому критерию).
    • Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН (субъекты с подтвержденной/подозрительной болезнью Жильбера или метастазами в печени могут быть зачислены с билирубином ≤ 3 × ВГН).
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 5 х ВГН в случае метастазов в печень.
    • Альбумин ≥ 28 г/л.
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин.
    • Международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 x ВГН. Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до введения первого исследуемого препарата.
12. Сексуально активные женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции, <<дополняемого барьерным методом>>, либо воздерживаться от половой жизни во время исследования и в течение не менее 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.

13. Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презерватива во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Также своим потенциальным партнерам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективный метод контрацепции.

    Женщина считается способной к деторождению после менархе и до наступления постменопаузы (≥ 12 месяцев неиндуцированной терапии аменореи), если только она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию и двустороннюю сальпингэктомию.

    Высокоэффективным методом контроля над рождаемостью является метод, при последовательном и правильном использовании которого частота неудач составляет менее 1% в год. К таким методам относятся: комбинированная (эстроген- и прогестеронсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции; гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции; внутриматочная спираль (ВМС); внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); двусторонняя трубная окклюзия; вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) и половое воздержание в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Для предотвращения риска взаимодействия исследуемого препарата с гормональными контрацептивами гормональные контрацептивы следует дополнять барьерным методом (предпочтительно мужским презервативом). Следующие методы считаются неприемлемыми (неполный список): периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция (прерванный половой акт).

14. Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом.
15. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
16. Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения или бенефициарами эквивалентной системы.

КРИТЕРИИ НЕВКЛЮЧЕНИЯ

Любое из следующего исключает субъекта из участия в исследовании:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель (за исключением неинтервенционных клинических исследований) и во время лечения исследуемым препаратом.
2. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия (за исключением андрогендепривационной терапии агонистами ЛГРГ для больных раком предстательной железы), таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) за 28 дней до до первой дозы исследуемого препарата или до пяти периодов полувыведения предыдущего агента, в зависимости от того, что короче.
3. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель до цикла 0, день 1.

4. История другого первичного злокачественного новообразования в течение 5 лет до цикла 0, день 1, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до введения первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.
   • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, карцинома in situ шейки матки, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с целью излечения, карцинома протока in situ, пролеченная хирургическим путем с целью излечения).

5. Лечение системными кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 2 недель до цикла 0, день 1, или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования:

   . Допускается применение ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов у больных с ортостатической гипотензией, низких доз дополнительных кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности и топических стероидов при кожных заболеваниях.

6. Острая токсичность от предыдущей терапии, которая не разрешилась до степени ≤ 1, за исключением алопеции.
7. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предыдущего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE > степени 1.
8. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
9. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.
10. Аутоиммунные/иммуноопосредованные воспалительные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, колит, пневмонит, гепатит, гипофизит, нефрит, гипертиреоз, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, васкулит, или гломерулонефрит (см. Приложение 2), за исключением стабильного гипотиреоза или стабильного сахарного диабета 1 типа.
11. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).
12. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), медикаментозного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки - История лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз) разрешено.
13. История аллогенной трансплантации органов или предшествующей трансплантации костного мозга или двойной трансплантации пуповинной крови.

14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

    • продолжающаяся или активная инфекция или тяжелая инфекция, требующая госпитализации или внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после начала лечения (за исключением профилактического применения антибиотиков).
    • симптоматическая застойная сердечная недостаточность > NYHA II, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, перикардиальный выпот.
    • активная язвенная болезнь или гастрит.
    • активные геморрагические диатезы.
15. Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
16. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%; пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильное кардиологическое лечение.
17. Известный положительный тест на ВИЧ.
18. Пациенты с активным гепатитом В (определяется как положительный тест на HBsAg при скрининге) или гепатитом С (ВГС). Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительное антитело к коровому антигену гепатита B анти-HBc) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
19. Активный туберкулез.
20. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, 1-го дня или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. - Вакцинация против гриппа должна проводиться только во время сезона гриппа (пример: примерно с октября по март в Северном полушарии). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до цикла 1, дня 1 или в любое время во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
21. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 0, день 1 или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
22. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью: пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование, а симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии, должны быть пролечены до включения в исследование.
23. Неконтролируемый выпот (плевральный, перикардиальный или асцит), требующий повторных дренирующих процедур (1 раз в месяц и чаще); пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX) разрешены.
24. Неконтролируемая гиперкальциемия (>1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca>12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке >ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом.
25. Пациенты, которые получают терапию бисфосфонатами или деносумаб специально для предотвращения скелетных событий, и у которых нет анамнеза или клинически значимой гиперкальциемии, имеют право на участие.

26. История лептоменингиальной болезни

    • Симптоматические метастазы в ЦНС или неконтролируемые метастазы в ЦНС, требующие увеличения дозы стероидов или стабильной дозы стероидов > 10 мг преднизолона 1 раз в сутки.
    • Компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение ≥ 2 недель до цикла 0, день 1.
27. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью.
28. Предшествующее лечение ингибиторами PARP.
29. Одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 (см. Приложение 3).
30. Лечение системными иммуностимуляторами (например, INF-a и IL-2) в течение 4 недель до цикла 0, день 1.
31. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
32. Пациент, находящийся под опекой или лишенный свободы по судебному или административному решению либо неспособный дать свое согласие.