Eficácia e segurança da combinação de rucaparibe (inibidor de PARP) e atezolizumabe (anticorpo anti-PD-L1) em pacientes com tumores sólidos deficientes no reparo do DNA ou sensíveis à platina (ARIANES)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

1. Termo de consentimento informado assinado.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Os pacientes devem ter tumor sólido metastático progressivo ou recorrente confirmado histológica ou citologicamente (conforme definido abaixo para cada tipo de tumor). O diagnóstico deve ser declarado em um relatório de patologia e confirmado pelo investigador.

4. Para ser inscrito neste estudo, apenas os tipos de tumor e as configurações descritas abaixo são permitidas:

   4.1 - Coortes 1 A-D: deficiência de reparo do DNA, definida como alteração bialélica de perda de função (mutação e/ou deleção) em pelo menos um dos seguintes genes: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Coorte 1A: Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células 4.1.2 - Coorte 1B: Câncer Urotelial de Bexiga 4.1.3 - Coorte 1C: câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) 4.1.4 - Coorte 1D: Outros 4.2 - Coortes 2A-C: Doença sensível à platina 4.2.1 - Coorte 2A: Câncer de pulmão de células não pequenas 4.2.2 - Coorte 2B: Câncer de bexiga urotelial 4.2.3 - Coorte 2C: Gástrico ou gastroesofágico adenocarcinoma de junção 4.3 - Coorte 3: Câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) 4.4 - Coorte 4: Carcinoma de células renais de células claras

5. Amostras de tumor representativas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) em blocos de parafina (preferencial) ou 20 lâminas recém-cortadas e não coradas, com um relatório de patologia associado, para estudos auxiliares e testes centrais, são obrigatórias para todas as coortes. Em todos os casos, a recuperação do bloqueio tumoral ou biópsia mais recente é incentivada e o tecido tumoral deve ter menos de 3 anos (menos de 6 anos para a coorte 4). Coortes 1 e 2: se o tecido do tumor tiver mais de 3 anos, uma biópsia do tumor a fresco é obrigatória. Coorte 4: se o tecido do tumor tiver mais de 6 anos, uma biópsia do tumor a fresco é obrigatória.

   • Especificidades para Coortes 1A-D:
   • Para pacientes com mutação genética de reparo de DNA já identificada por teste local, o teste mutacional deve ter sido feito menos de um ano antes da inclusão no ensaio (ou seja, assinatura do consentimento informado). O bloqueio do tumor deve corresponder ao que foi usado para o teste original. Se blocos mais recentes estiverem disponíveis, estes devem ser fornecidos para estudos auxiliares, e a presença da mutação de interesse deve ser confirmada nestes.
   • Se nenhum tecido de arquivo estiver disponível ou se o tecido do tumor tiver mais de 3 anos, deve-se garantir a viabilidade de uma biópsia de tumor recente na linha de base (pré-dose de C0D1) e confirmar a mutação nesse tecido para as coortes 1A, 1B e 1D. Somente serão aceitos tecidos provenientes de agulha grossa, punção ou coleta de amostra de biópsia excisional. Outros métodos, como aspiração com agulha fina, escovação, tecido ósseo ou amostras de lavagem, não são aceitáveis.
   • Biópsias ósseas são permitidas para mCRPC (coorte 1C), se celularidade tumoral suficiente puder ser alcançada.
   • Especificidade para coorte 3:
   • Se nenhuma biópsia tumoral de arquivo estiver disponível, uma nova biópsia recente deve ser feita antes do início do tratamento (pré-dose de C0D1) sempre que possível; caso contrário, qualquer tecido tumoral de arquivo será aceito.
   • A biópsia excisional ou central de tecidos moles ou uma biópsia óssea é necessária de um local não previamente irradiado (amostras de tumores que progridem em um local anterior de radiação são permitidas; outras exceções podem ser consideradas após consulta do patrocinador).

6. Doença mensurável, definida como:

   • Para as coortes não prostáticas: Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, mensurável de acordo com RECIST v1.1 como ≥10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e adequado para avaliação repetida.
   • Para coortes de próstata: Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, mensurável de acordo com RECIST v1.1 e/ou doença mensurável por cintilografia óssea (Cf critérios de inclusão 4) e/ou doença mensurável de acordo com Prostate Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3)
7. Concordância do paciente em assinar o formulário de consentimento de análise genética para acesso a amostras de plasma para análise de ctDNA.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sem deterioração a partir da data de registro.
9. Expectativa de vida estimada de mais de 12 semanas.

10. Função hematológica e orgânica adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 3 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 0 Dia 1):

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/μL (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do ciclo 0 dia 1).
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do Ciclo 0 Dia 1).
    • Hemoglobina ≥ 9g/dL (os pacientes podem ser transfundidos ou receber tratamento eritropoiético para atender a esse critério).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN (indivíduos com doença de Gilbert documentada/suspeita ou metástases hepáticas podem ser inscritos com bilirrubina ≤ 3 × LSN).
    • Aspartato aminotransferase (AST) ou Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x limite superior normal (ULN) ou ≤ 5 × LSN em caso de metástases hepáticas.
    • Albumina ≥ 28g/L.
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 40mL/min .
    • Razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 x LSN. Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em dose estável.
11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-HCG sérico negativo dentro de 7 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo
12. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz << suplementado por um método de barreira >>, ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a administração do último tratamento do estudo.

13. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo. Além disso, recomenda-se que suas mulheres com potencial para engravidar usem um método contraceptivo altamente eficaz.

    Uma mulher é considerada com potencial para engravidar após a menarca e até se tornar pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia não induzida por terapia), a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, ooforectomia bilateral e salpingectomia bilateral.

    Um método de controle de natalidade altamente eficaz é aquele que pode atingir uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação; contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação; dispositivo intrauterino (DIU); sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual durante todo o período de risco associado ao tratamento do estudo. Para evitar o risco de interação entre o medicamento do estudo e os contraceptivos hormonais, os contraceptivos hormonais devem ser complementados com um método de barreira (preferencialmente preservativo masculino). Os seguintes métodos são considerados métodos inaceitáveis ​​(lista não exaustiva): abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação) e abstinência (coito interrompido).

14. O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado.
15. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
16. Os doentes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou beneficiário de um sistema equivalente.

CRITÉRIOS DE NÃO INCLUSÃO

Qualquer um dos seguintes excluiria o sujeito da participação no estudo:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas (exceto estudos clínicos não intervencionais) e durante o tratamento do estudo.
2. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina (exceto terapia de privação androgênica por agonistas de LHRH para pacientes com câncer de próstata), terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) 28 dias antes à primeira dose do medicamento do estudo, ou cinco meias-vidas do agente anterior, o que for mais curto.
3. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas antes do Ciclo 0 Dia 1.

4. História de outra malignidade primária dentro de 5 anos antes do ciclo 0, dia 1, exceto por:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).

5. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 0, ou requisitos antecipados para medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo:

   . É permitido o uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticóides para pacientes com hipotensão ortostática, corticosteróides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical e corticóides tópicos para doenças cutâneas.

6. Toxicidades agudas de terapias anteriores que não foram resolvidas para Grau ≤ 1, com exceção de alopecia.
7. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.
8. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
9. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
10. História de doença inflamatória autoimune/imunomediada, incluindo, entre outros, colite, pneumonite, hepatite, hipofisite, nefrite, hipertireoidismo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, vasculite, ou glomerulonefrite (ver Apêndice 2), exceto hipotireoidismo estável ou diabetes mellitus tipo 1 estável.
11. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de Crohn, colite ulcerativa).
12. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax - História de pneumonia por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.
13. História de transplante alogênico de órgãos ou transplante de medula óssea anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical.

14. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

    • infecção contínua ou ativa ou infecção grave que requer hospitalização ou antibióticos IV dentro de 2 semanas após o início do tratamento (com exceção de antibióticos profiláticos).
    • insuficiência cardíaca congestiva sintomática > NYHA II, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, derrame pericárdico.
    • úlcera péptica ativa ou gastrite.
    • diáteses hemorrágicas ativas.
15. Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
16. Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < 40%; pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em tratamento cardiológico estável.
17. Teste positivo conhecido para HIV.
18. Pacientes com hepatite B ativa (definida como teste HBsAg positivo na triagem) ou hepatite C (HCV). Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o antígeno central da hepatite B anti-HBc) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
19. Tuberculose ativa.
20. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. - A vacinação contra influenza deve ser dada apenas durante a temporada de influenza (exemplo: aproximadamente de outubro a março no Hemisfério Norte). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou a qualquer momento durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
21. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do Dia 1 do Ciclo 0 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
22. Dor não controlada relacionada ao tumor: os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo e as lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição.
23. Derrame descontrolado (pleural, pericárdico ou ascite) que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente); pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
24. Hipercalcemia não controlada (>1,5mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática que requer o uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe.
25. Pacientes que estão recebendo terapia com bisfosfonatos ou denosumabe especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm história ou hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis

26. Histórico de doença leptomeníngea

    • Metástase sintomática do SNC ou metástase não controlada do SNC, exigindo doses crescentes de esteróides ou dose estável de esteróides > 10mg de prednisona qd.
    • Compressão da medula espinhal sem evidência de que a doença esteve clinicamente estável por ≥ 2 semanas antes do Ciclo 0 Dia 1.
27. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade.
28. Tratamento prévio com inibidores de PARP.
29. Utilização concomitante de fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 (ver Apêndice 3).
30. O tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (por exemplo, INF-a e IL-2) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 0 Dia 1.
31. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou do resultado do estudo.
32. Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar seu consentimento.