Effekt og sikkerhed af kombinationen af ​​Rucaparib (PARP-hæmmer) og Atezolizumab (Anti-PD-L1-antistof) hos patienter med DNA-reparationsmangelfulde eller platinfølsomme solide tumorer (ARIANES)

INKLUSIONSKRITERIER

1. Underskrevet informeret samtykkeformular.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet progressiv metastatisk eller recidiverende solid tumor (som defineret nedenfor for hver tumortype). Diagnosen skal angives i en patologirapport og bekræftes af investigator.

4. For at blive tilmeldt denne undersøgelse er kun tumortyper og indstillinger beskrevet nedenfor tilladt:

   4.1 - Kohorter 1 A-D: DNA-reparationsmangel, defineret som biallelisk funktionstabsændring (mutation og/eller deletion) i mindst et af følgende gener: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Kohorte 1A: Ikke-småcellet lungekræft 4.1.2 - Kohorte 1B: Urothelial blærekræft 4.1.3 - Kohorte 1C: metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) 4.1.4 - Kohorte 1D: Andre 4.2 - Kohorter 2A-C: Platinfølsom sygdom 4.2.1 - Kohorte 2A: Ikke-småcellet lungekræft 4.2.2 - Kohorte 2B: Urothelial blærekræft 4.2.3 - Kohorte 2C: Gastrisk eller gastroøsofag junction adenocarcinoma 4.3 - Kohorte 3: Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) 4.4 - Kohorte 4: Klarcellet nyrecellekarcinom

5. Repræsentative arkivformalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (foretrukket) eller 20 friskskårne og ufarvede objektglas, med en tilhørende patologirapport, til supplerende undersøgelser og central testning, er obligatorisk for alle kohorter. I alle tilfælde tilskyndes genopretning af den seneste tumorblok eller biopsi, og tumorvæv skal dateres tilbage fra mindre end 3 år siden (mindre end 6 år for kohorte 4). Kohorte 1 og 2: Hvis tumorvæv er mere end 3 år gammelt, er en frisk tumorbiopsi obligatorisk. Kohorte 4: Hvis tumorvæv er mere end 6 år gammelt, er en frisk tumorbiopsi obligatorisk.

   • Specifikationer for kohorter 1A-D:
   • For patienter med DNA-reparationsgenmutation, der allerede er identificeret ved lokal testning, skal mutationstestning være udført mindre end et år før inklusion i forsøget (dvs. underskrivelse af informeret samtykke). Tumorblokeringen skal svare til den, der er blevet brugt til den oprindelige test. Hvis nyere blokke er tilgængelige, bør disse stilles til rådighed for supplerende undersøgelser, og tilstedeværelsen af ​​mutationen af ​​interesse bør bekræftes på disse.
   • Hvis intet arkivvæv er tilgængeligt, eller hvis tumorvæv er mere end 3 år gammelt, bør gennemførligheden af ​​en frisk tumorbiopsi ved baseline (C0D1 præ-dosis) sikres, og mutation bekræftes på det væv for kohorter 1A, 1B og 1D. Kun væv fra kernenål, punch eller excisionsbiopsiprøvetagning vil blive accepteret. Andre metoder såsom finnålsaspiration, børstning, knoglevæv eller skylleprøver er ikke acceptable.
   • Knoglebiopsier er tilladt for mCRPC (kohorte 1C), hvis tilstrækkelig tumorcellularitet kan opnås.
   • Specificitet for kohorte 3:
   • Hvis der ikke er nogen arkivtumorbiopsi tilgængelig, bør en ny frisk biopsi udføres før behandlingsstart (C0D1 præ-dosis), når det er muligt; ellers vil ethvert arkivtumorvæv blive accepteret.
   • Kerne- eller excisionsbiopsi fra blødt væv eller en knoglebiopsi er påkrævet fra et sted, der ikke tidligere er bestrålet (prøver fra tumorer, der udvikler sig på et tidligere bestrålingssted, er tilladt; andre undtagelser kan overvejes efter sponsorkonsultation).

6. Målbar sygdom, defineret som:

   • For ikke-prostata-kohorter: Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, målbar i henhold til RECIST v1.1 som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og egnet til gentagen vurdering.
   • For prostata-kohorter: Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, målbar i henhold til RECIST v1.1 og/eller knoglescanning målbar sygdom (jf. inklusionskriterier 4) og/eller målbar sygdom i henhold til Prostata Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3)
7. Patientens samtykke til at underskrive samtykkeerklæringen for genetisk analyse for adgang til plasmaprøver til ctDNA-analyse.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 uden forringelse fra registreringsdatoen.
9. Estimeret forventet levetid på mere end 12 uger.

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 3 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 0 dag 1):

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/μL (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før cyklus 0 dag 1).
    • Blodpladetal ≥ 100.000/μL (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 0 dag 1).
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 ULN (personer med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom eller levermetastaser kan blive indskrevet med bilirubin ≤ 3 × ULN).
    • Aspartataminotransferase (AST) eller Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 × ULN i tilfælde af levermetastaser.
    • Albumin ≥ 28g/L.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
    • International normaliseret ratio og aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 x ULN. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum β-HCG graviditetstest inden for 7 dage før administration af den første undersøgelsesbehandling
12. Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode << suppleret med en barrieremetode >> eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.

13. Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. Det anbefales også, at deres kvinder i den fødedygtige potentielle partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode.

    En kvinde anses for at være den fødedygtige efter menarche og indtil den bliver postmenopausal (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré), medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral oophorektomi og bilateral salpingektomi.

    En yderst effektiv præventionsmetode er en metode, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når den bruges konsekvent og korrekt. Sådanne fremgangsmåder indbefatter: kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention forbundet med inhibering af ægløsning; hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning; intrauterin enhed (IUD); intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal okklusion; vasektomiseret partner (med den forståelse, at dette er den eneste ene partner under hele undersøgelsens varighed), og seksuel afholdenhed i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingen. For at forhindre risikoen for interaktion mellem undersøgelseslægemidlet og hormonelle præventionsmidler bør hormonelle præventionsmidler suppleres med en barrieremetode (helst mandligt kondom). Følgende metoder betragtes som uacceptable metoder (ikke-udtømmende liste): periodisk abstinens (kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder) og abstinenser (coitus interruptus).

14. Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres.
15. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.
16. Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af et tilsvarende system.

IKKE-INKLUSIONSKRITERIER

Enhver af følgende vil udelukke forsøgspersonen fra deltagelse i undersøgelsen:

1. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger (undtagen ikke-interventionelle kliniske undersøgelser) og under undersøgelsesbehandling.
2. Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi (undtaget androgen deprivationsterapi med LHRH-agonister til prostatacancerpatienter), målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) 28 dage før til den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller fem halveringstider af det tidligere middel, alt efter hvad der er den korteste.
3. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger før cyklus 0 Dag 1.

4. Anamnese med en anden primær malignitet inden for 5 år før cyklus 0 Dag 1 med undtagelse af:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (f.eks. carcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt).

5. Behandling med systemiske kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før cyklus 0 dag 1 eller forventede behov for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget:

   . Brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider til patienter med ortostatisk hypotension, lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens og topikale steroider til kutane sygdomme er tilladt.

6. Akut toksicitet fra tidligere behandlinger, der ikke er løst til grad ≤ 1, med undtagelse af alopeci.
7. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE), mens du har modtaget et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uafklaret irAE > grad 1.
8. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
9. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
10. Anamnese med autoimmun/immun-medieret inflammatorisk sygdom, herunder men ikke begrænset til colitis, pneumonitis, hepatitis, hypofysitis, nefritis, hyperthyroidisme, systemisk lupus erythematous, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Wegeners granulomatose, Sjögrens-syndrom, vaskulær syndrom, Guillagrens syndrom, eller glomerulonefritis (se bilag 2) undtaget stabil hypothyroidisme eller stabil type 1 diabetes mellitus.
11. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax - Anamnese med strålingslungebetændelse i lungebetændelse (fibrosis) er tilladt.
13. Anamnese med allogen organtransplantation eller tidligere knoglemarvstransplantation af dobbelt navlestrengsblodtransplantation.

14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

    • igangværende eller aktiv infektion eller alvorlig infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller IV-antibiotika inden for 2 uger efter behandlingsstart (med undtagelse af profylaktisk antibiotika).
    • symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens > NYHA II, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, perikardiel effusion.
    • aktiv mavesår eller gastritis.
    • aktive blødningsdiateser.
15. Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der vil begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
16. Patienter med kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %; patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50 % skal være i en stabil kardiologisk behandling.
17. Kendt positiv test for HIV.
18. Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som positiv HBsAg-test ved screening) eller hepatitis C (HCV). Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen anti-HBc) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
19. Aktiv tuberkulose.
20. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. - Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (eksempel: ca. oktober til marts på den nordlige halvkugle). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
21. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 0 dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
22. Ukontrolleret tumorrelateret smerte: Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved studiestart, og symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før optagelse.
23. Ukontrolleret effusion (pleural, perikardiel eller ascites), der kræver gentagne dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere); patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
24. Ukontrolleret hypercalcæmi (>1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium >ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab.
25. Patienter, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forhindre skelethændelser, og som ikke har en historie eller klinisk signifikant hypercalcæmi, er kvalificerede

26. Historie om leptomeningeal sygdom

    • Symptomatisk CNS-metastase eller ukontrolleret CNS-metastase, der kræver stigende doser af steroider eller stabil dosis af steroider > 10mg prednison qd.
    • Rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i ≥ 2 uger før cyklus 0 dag 1.
27. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
28. Tidligere behandling med PARP-hæmmere.
29. Samtidig brug af stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 (se bilag 3).
30. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (f. INF-a og IL-2) inden for 4 uger før cyklus 0 dag 1.
31. Enhver tilstand, der efter investigators mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultat.
32. Patient under værgemål eller frihedsberøvet ved en retslig eller administrativ afgørelse eller ude af stand til at give sit samtykke.