Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Rucaparib (PARP-Inhibitor) und Atezolizumab (Anti-PD-L1-Antikörper) bei Patienten mit DNA-Reparatur-defizienten oder platinempfindlichen soliden Tumoren (ARIANES)

EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten progressiven metastasierten oder rezidivierenden soliden Tumor haben (wie unten für jeden Tumortyp definiert). Die Diagnose muss in einem Pathologiebericht angegeben und vom Untersucher bestätigt werden.

4. Um in diese Studie aufgenommen zu werden, sind nur die unten beschriebenen Tumorarten und -einstellungen zulässig:

   4.1 – Kohorten 1 A–D: DNA-Reparaturmangel, definiert als biallelische Funktionsverluständerung (Mutation und/oder Deletion) in mindestens einem der folgenden Gene: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Kohorte 1A: Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs 4.1.2 - Kohorte 1B: Urothelialer Blasenkrebs 4.1.3 - Kohorte 1C: metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) 4.1.4 - Kohorte 1D: Sonstige 4.2 - Kohorte 2A-C: Platinsensitive Erkrankung 4.2.1 - Kohorte 2A: Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs 4.2.2 - Kohorte 2B: Urothelblasenkrebs 4.2.3 - Kohorte 2C: Magen oder gastroösophageal Junction-Adenokarzinom 4.3 – Kohorte 3: Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) 4.4 – Kohorte 4: Klarzelliges Nierenzellkarzinom

5. Repräsentative archivierte Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken (bevorzugt) oder 20 frisch geschnittene und ungefärbte Objektträger mit einem dazugehörigen Pathologiebericht für Zusatzstudien und zentrale Tests sind für alle Kohorten obligatorisch. In allen Fällen wird die Wiederherstellung der letzten Tumorblockade oder Biopsie empfohlen und das Tumorgewebe muss weniger als 3 Jahre zurückliegen (weniger als 6 Jahre für Kohorte 4). Kohorten 1 und 2: Wenn das Tumorgewebe älter als 3 Jahre ist, ist eine frische Tumorbiopsie obligatorisch. Kohorte 4: Wenn das Tumorgewebe älter als 6 Jahre ist, ist eine frische Tumorbiopsie obligatorisch.

   • Besonderheiten für die Kohorten 1A-D:
   • Bei Patienten mit DNA-Reparaturgen-Mutation, die bereits durch lokale Tests identifiziert wurde, muss der Mutationstest weniger als ein Jahr vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt worden sein (d. h. Unterzeichnung der Einverständniserklärung). Der Tumorblock sollte dem entsprechen, der für den ursprünglichen Test verwendet wurde. Wenn neuere Blöcke verfügbar sind, sollten diese für ergänzende Studien bereitgestellt werden, und das Vorhandensein der interessierenden Mutation sollte auf diesen bestätigt werden.
   • Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist oder das Tumorgewebe älter als 3 Jahre ist, sollte die Durchführbarkeit einer frischen Tumorbiopsie zu Studienbeginn (C0D1-Vordosis) sichergestellt und die Mutation an diesem Gewebe für die Kohorten 1A, 1B und 1D bestätigt werden. Es wird nur Gewebe aus Stanznadel-, Stanz- oder Exzisionsbiopsieprobenentnahmen akzeptiert. Andere Methoden wie Feinnadelaspiration, Bürsten, Knochengewebe- oder Lavageproben sind nicht akzeptabel.
   • Knochenbiopsien sind für mCRPC (Kohorte 1C) zulässig, wenn eine ausreichende Tumorzellularität erreicht werden kann.
   • Spezifität für Kohorte 3:
   • Wenn keine archivierte Tumorbiopsie verfügbar ist, sollte nach Möglichkeit vor Beginn der Behandlung (C0D1-Vordosis) eine neue frische Biopsie durchgeführt werden; Andernfalls wird jedes archivierte Tumorgewebe akzeptiert.
   • Eine Kern- oder Exzisionsbiopsie aus Weichgewebe oder eine Knochenbiopsie ist von einer zuvor nicht bestrahlten Stelle erforderlich (Proben von Tumoren, die an einer früheren Bestrahlungsstelle fortschreiten, sind zulässig; andere Ausnahmen können nach Rücksprache mit dem Sponsor in Betracht gezogen werden).

6. Messbare Krankheit, definiert als:

   • Für die Nicht-Prostata-Kohorten: Mindestens eine Läsion, nicht zuvor bestrahlt, messbar gemäß RECIST v1.1 als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und zur wiederholten Beurteilung geeignet.
   • Für Prostata-Kohorten: Mindestens eine Läsion, nicht zuvor bestrahlt, messbar gemäß RECIST v1.1 und / oder Knochenscan-messbare Erkrankung (vgl. Einschlusskriterium 4) und / oder messbare Erkrankung gemäß Prostate Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3)
7. Zustimmung des Patienten zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung zur genetischen Analyse für den Zugang zu Plasmaproben für die ctDNA-Analyse.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 ohne Verschlechterung ab Registrierungsdatum.
9. Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

10. Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 0 Tag 1) erhalten wurden:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 0).
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1).
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen).
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN (Patienten mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit oder Lebermetastasen können mit Bilirubin ≤ 3 × ULN aufgenommen werden).
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x obere Normalgrenze (ULN) oder ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen.
    • Albumin ≥ 28 g/l.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min.
    • International normalisiertes Verhältnis und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 x ULN. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest haben
12. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode << ergänzt durch eine Barrieremethode >> anzuwenden oder während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten.

13. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Kondome zu verwenden. Außerdem wird ihren Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

    Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zum Eintritt in die Postmenopause (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierter Amenorrhoe) als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie und bilaterale Salpingektomie.

    Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen kann. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit der Ovulationshemmung; nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung; Intrauterinpessar (IUP); intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilateraler Tubenverschluss; vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz während des gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums. Um das Risiko einer Wechselwirkung zwischen dem Studienmedikament und hormonellen Kontrazeptiva zu vermeiden, sollten hormonelle Kontrazeptiva durch eine Barrieremethode (vorzugsweise Kondome für Männer) ergänzt werden. Die folgenden Methoden werden als nicht akzeptable Methoden angesehen (nicht erschöpfende Liste): periodische Abstinenz (Kalender-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug (coitus interruptus).

14. Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden.
15. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
16. Die Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen oder Anspruch auf ein gleichwertiges System haben.

NICHTEINSCHLUSSKRITERIEN

Einer der folgenden Punkte würde den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 4 Wochen (ausgenommen nicht-interventionelle klinische Studien) und während der Studienbehandlung.
2. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie (ausgenommen Androgendeprivationstherapie durch LHRH-Agonisten bei Prostatakrebspatienten), zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) 28 Tage zuvor bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments oder fünf Halbwertszeiten des vorherigen Wirkstoffs, je nachdem, welcher Wert kürzer ist.
3. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1.

4. Anamnese eines anderen primären Malignoms innerhalb von 5 Jahren vor Tag 1 des Zyklus 0 mit Ausnahme von:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (z. B. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Carcinoma in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt).

5. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 0 oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie:

   . Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie, niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz und topischen Steroiden bei Hauterkrankungen ist erlaubt.

6. Akute Toxizitäten von früheren Therapien, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie.
7. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1.
8. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
9. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
10. Vorgeschichte von Autoimmun-/immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kolitis, Pneumonitis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Hyperthyreose, systemischer Lupus erythematös, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Vaskulitis, oder Glomerulonephritis (siehe Anhang 2) mit Ausnahme einer stabilen Hypothyreose oder eines stabilen Typ-1-Diabetes mellitus.
11. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
12. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Thorax-CT-Scans - Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist erlaubt.
13. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder einer früheren Knochenmarktransplantation einer doppelten Nabelschnurbluttransplantation.

14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • laufende oder aktive Infektion oder schwere Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder IV-Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung erfordert (mit Ausnahme von prophylaktischen Antibiotika).
    • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz > NYHA II, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Perikarderguss.
    • aktive Magengeschwüre oder Gastritis.
    • aktiv blutende Diathesen.
15. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
16. Patienten mit bekannter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %; Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen sich in einer stabilen kardiologischen Behandlung befinden.
17. Bekannter positiver HIV-Test.
18. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als positiver HBsAg-Test beim Screening) oder Hepatitis C (HCV). Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Patienten mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen-Anti-HBc) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
19. Aktive Tuberkulose.
20. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. - Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison verabreicht werden (Beispiel: etwa Oktober bis März in der nördlichen Hemisphäre). Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis erhalten.
21. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 0 Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
22. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen: Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime erhalten, und symptomatische Läsionen, die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden.
23. Unkontrollierter Erguss (Pleural, Perikard oder Aszites), der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal im Monat oder häufiger); Patienten mit Verweilkathetern (z. PleurX) sind erlaubt.
24. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert.
25. Patienten, die eine Bisphosphonattherapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten und die keine Vorgeschichte oder klinisch signifikante Hyperkalzämie haben, sind geeignet

26. Geschichte der leptomeningealen Krankheit

    • Symptomatische ZNS-Metastasen oder unkontrollierte ZNS-Metastasen, die steigende Dosen von Steroiden oder eine stabile Dosis von Steroiden > 10 mg Prednison qd erfordern.
    • Kompression des Rückenmarks ohne Nachweis, dass die Krankheit ≥ 2 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1 klinisch stabil war.
27. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
28. Vorherige Behandlung mit PARP-Hemmern.
29. Gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Anhang 3).
30. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (z. INF-a und IL-2) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 0 Tag 1.
31. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder des Studienergebnisses beeinträchtigen würde.
32. Patient unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung seiner Freiheit beraubt oder unfähig, seine Zustimmung zu geben.