Eficacia y seguridad de la combinación de rucaparib (inhibidor de PARP) y atezolizumab (anticuerpo anti-PD-L1) en pacientes con tumores sólidos deficientes en la reparación del ADN o sensibles al platino (ARIANES)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Los pacientes deben tener un tumor sólido metastásico o recurrente confirmado histológica o citológicamente (como se define a continuación para cada tipo de tumor). El diagnóstico debe establecerse en un informe patológico y ser confirmado por el investigador.

4. Para inscribirse en este estudio, solo se permiten los tipos de tumores y las configuraciones que se describen a continuación:

   4.1 - Cohortes 1 A-D: Deficiencia en la reparación del ADN, definida como alteración bialélica con pérdida de función (mutación y/o deleción) en al menos uno de los siguientes genes: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2 , PALB2, RAD51C, RAD51D, FANCA, NBN, RAD51, RAD54L.

   4.1.1 - Cohorte 1A: Cáncer de pulmón de células no pequeñas 4.1.2 - Cohorte 1B: Cáncer de vejiga urotelial 4.1.3 - Cohorte 1C: cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC) 4.1.4 - Cohorte 1D: Otros 4.2 - Cohorte 2A-C: Enfermedad sensible al platino 4.2.1 - Cohorte 2A: Cáncer de pulmón de células no pequeñas 4.2.2 - Cohorte 2B: Cáncer de vejiga urotelial 4.2.3 - Cohorte 2C: Gástrico o gastroesofágico adenocarcinoma de unión 4.3 - Cohorte 3: Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) 4.4 - Cohorte 4: Carcinoma de células renales de células claras

5. Es obligatorio para todas las cohortes muestras tumorales fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE) de archivo representativas en bloques de parafina (preferido) o 20 portaobjetos recién cortados y sin teñir, con un informe patológico asociado, para estudios auxiliares y pruebas centrales. En todos los casos, se recomienda la recuperación del bloqueo tumoral o biopsia más reciente y el tejido tumoral debe tener una antigüedad inferior a 3 años (menos de 6 años para la cohorte 4). Cohortes 1 y 2: si el tejido tumoral tiene más de 3 años, es obligatoria una biopsia de tumor fresco. Cohorte 4: si el tejido tumoral tiene más de 6 años, es obligatoria una biopsia de tumor fresco.

   • Especificidades para las cohortes 1A-D:
   • Para los pacientes con mutación del gen de reparación del ADN ya identificada mediante pruebas locales, las pruebas mutacionales deben haberse realizado menos de un año antes de la inclusión en el ensayo (es decir, firma del consentimiento informado). El bloque tumoral debe corresponder al que se utilizó para la prueba original. Si se dispone de bloques más recientes, se deben proporcionar para estudios auxiliares y se debe confirmar la presencia de la mutación de interés en estos.
   • Si no se dispone de tejido de archivo o si el tejido tumoral tiene más de 3 años, se debe garantizar la viabilidad de una biopsia de tumor fresco al inicio (predosis de C0D1) y se debe confirmar la mutación en ese tejido para las cohortes 1A, 1B y 1D. Solo se aceptará el tejido de la recolección de muestras de biopsia por escisión, sacabocados o aguja central. No son aceptables otros métodos, como la aspiración con aguja fina, el cepillado, el tejido óseo o el lavado de muestras.
   • Se permiten biopsias óseas para mCRPC (cohorte 1C), si se puede lograr suficiente celularidad tumoral.
   • Especificidad para la cohorte 3:
   • Si no se dispone de una biopsia tumoral de archivo, se debe realizar una nueva biopsia antes de comenzar el tratamiento (dosis previa de C0D1) siempre que sea factible; de lo contrario, se aceptará cualquier tejido tumoral de archivo.
   • Se requiere una biopsia central o por escisión de tejido blando o una biopsia ósea de un sitio no irradiado previamente (se permiten muestras de tumores que progresan en un sitio de radiación anterior; se pueden considerar otras excepciones después de consultar con el Patrocinador).

6. Enfermedad medible, definida como:

   • Para las cohortes no prostáticas: al menos una lesión, no irradiada previamente, medible según RECIST v1.1 como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) y adecuadas para evaluaciones repetidas.
   • Para cohortes de próstata: Al menos una lesión, no irradiada previamente, medible según RECIST v1.1 y/o enfermedad medible mediante gammagrafía ósea (Cf. criterio de inclusión 4) y/o enfermedad medible según los Criterios 3 del Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata (PCWG3)
7. Acuerdo del paciente para firmar el formulario de consentimiento de análisis genético para el acceso a muestras de plasma para análisis de ctDNA.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 sin deterioro desde la fecha de registro.
9. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas.

10. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 3 días anteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 0 Día 1):

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/μL (sin respaldo del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 0).
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 0).
    • Hemoglobina ≥ 9g/dL (los pacientes pueden ser transfundidos o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 ULN (los sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada o metástasis hepáticas pueden inscribirse con bilirrubina ≤ 3 × ULN).
    • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤ 5 × ULN en caso de metástasis hepáticas.
    • Albúmina ≥ 28g/L.
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min.
    • Razón internacional normalizada y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 x LSN. Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio.
12. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz <<complementado con un método de barrera>>, o abstenerse de la actividad sexual durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.

13. Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar preservativos durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Asimismo, se recomienda a sus mujeres en edad fértil que su pareja utilice un método anticonceptivo altamente eficaz.

    Una mujer se considera en edad fértil después de la menarquia y hasta la posmenopausia (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por el tratamiento) a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la ooforectomía bilateral y la salpingectomía bilateral.

    Un método anticonceptivo altamente efectivo es aquel que puede lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usa de manera constante y correcta. Dichos métodos incluyen: anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación; anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante todo el estudio), y abstinencia sexual durante todo el período de riesgo asociado al tratamiento del estudio. Para evitar el riesgo de interacción entre el fármaco del estudio y los anticonceptivos hormonales, los anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera (preferiblemente condón masculino). Los siguientes métodos se consideran métodos inaceptables (lista no exhaustiva): abstinencia periódica (calendario, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y abstinencia (coitus interruptus).

14. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo.
15. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
16. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiarios de un sistema equivalente.

CRITERIOS DE NO INCLUSIÓN

Cualquiera de los siguientes excluiría al sujeto de la participación en el estudio:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas (excepto estudios clínicos no intervencionistas) y durante el tratamiento del estudio.
2. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina (excepto terapia de privación de andrógenos por agonistas de LHRH para pacientes con cáncer de próstata), terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) 28 días antes a la primera dosis del fármaco del estudio, o cinco vidas medias del agente anterior, lo que sea más corto.
3. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 0.

4. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 5 años anteriores al día 1 del ciclo 0, excepto por:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).

5. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 0, o requisitos anticipados de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo:

   . Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides para pacientes con hipotensión ortostática, corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical y esteroides tópicos para enfermedades cutáneas.

6. Toxicidades agudas de terapias previas que no se han resuelto a Grado ≤ 1, con la excepción de la alopecia.
7. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.
8. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
9. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en las células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
10. Antecedentes de enfermedad inflamatoria autoinmune/mediada por el sistema inmunitario, incluidas, entre otras, colitis, neumonitis, hepatitis, hipofisitis, nefritis, hipertiroidismo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, vasculitis, o glomerulonefritis (ver Apéndice 2), excepto hipotiroidismo estable o diabetes mellitus tipo 1 estable.
11. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
12. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección - Antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) esta permitido.
13. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o trasplante previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical.

14. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

    • infección en curso o activa o infección grave que requiere hospitalización o antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento (con la excepción de los antibióticos profilácticos).
    • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática > NYHA II, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, derrame pericárdico.
    • úlcera péptica activa o gastritis.
    • diátesis hemorrágica activa.
15. Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
16. Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %; los pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o FEVI < 50% deben estar en un tratamiento cardiológico estable.
17. Prueba positiva conocida para el VIH.
18. Pacientes con hepatitis B activa (definida como prueba de HBsAg positiva en el cribado) o hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo positivo contra el antígeno central de la hepatitis B anti-HBc) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
19. Tuberculosis activa.
20. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. - La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (ejemplo: aproximadamente de octubre a marzo en el hemisferio norte). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
21. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día 1 del ciclo 0 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
22. Dolor relacionado con el tumor no controlado: los pacientes que requieren analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio y las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción.
23. Derrame no controlado (pleural, pericárdico o ascitis) que requiere procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia); pacientes con catéteres permanentes (p. PleurX) están permitidos.
24. Hipercalcemia no controlada (>1.5mmol/L de calcio ionizado o Ca >12mg/dL o calcio sérico corregido >LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab.
25. Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos óseos y que no tienen antecedentes o hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles

26. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

    • Metástasis del SNC sintomática o metástasis del SNC no controlada, que requieren dosis crecientes de esteroides o una dosis estable de esteroides > 10 mg de prednisona una vez al día.
    • Compresión de la médula espinal sin evidencia de que la enfermedad haya estado clínicamente estable durante ≥ 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 0.
27. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad.
28. Tratamiento previo con inhibidores de PARP.
29. Uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 (Ver Apéndice 3).
30. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (p. INF-a e IL-2) dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 0.
31. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o el resultado del estudio.
32. Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento.