PAH における経肺エストロゲン勾配とエストロゲン受容体 (TYEGER) (TYEGER)
肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は、肺の血管内の圧力上昇を特徴とする疾患で、別の疾患プロセスによって引き起こされるものではありません。 より具体的には、平均肺動脈圧 > 25 mm Hg、肺血管抵抗 > 3 ウッド ユニット (WU)、および肺高血圧症の他の病因がない場合の正常な肺毛細血管楔入圧によって定義されます。 病気の根底にあるメカニズムはまだ不明ですが、肺の細い動脈に顕著な変化が観察されています。 これらの変化には、血管壁の肥厚と血栓形成が含まれます - 血管のガス交換能力を低下させます。 現在、PAH 療法は、この疾患プロセスによって変化していない「良好な」残りの血管を拡張することに重点を置いています。ただし、この治療法は病気を治すものではありません。 進歩にもかかわらず、生存率は低いままです。
肺のエストロゲンとエストロゲン受容体が PAH につながるプロセスに関与しているという概念を支持する、ヒトおよび実験的証拠が増えています。
前述のように、PAH の原因を攻撃する現在の治療法はありません。彼らは病気の負担を減らすことができる残りの「良い」血管を拡張するように作用するだけで、それを治すわけではありません. したがって、新しい治療アプローチの探索を求めた肺血管疾患に関する国立衛生研究所のワークショップによって最近強調されたように、新しい治療法に対する重大な必要性があります。 PAH に対する現在の FDA 承認済みの治療法は、エストロゲンまたはエストロゲン受容体を標的にするものではありません。
肺のエストロゲンとエストロゲン受容体が PAH に寄与するという概念を支持する証拠があるにもかかわらず、PAH 患者の肺内のエストロゲンレベルとエストロゲン受容体の量、および現在の疾患の重症度または 1 年間の転帰との潜在的な関連性を調査したヒト研究はありません。 1年後の生存、機能状態などを含む.研究者は、PAH患者のサブセットは肺に高レベルのエストロゲンとエストロゲン受容体を持っているため、病気の進行を止めることを期待してエストロゲンをブロックする新しい治療法の良い候補になると仮定しています. .
調査の概要
詳細な説明
進行性に致命的な疾患である肺動脈性高血圧症 (PAH) の確立された最強の危険因子は、女性の性別 (~3:1 の女性:男性比) です。 研究者らは、PAH 患者において循環エストロゲン レベルが高く、エストロゲン シグナル伝達が強化されていることを発見しました。 豊富なエストロゲン シグナル伝達がミトコンドリア機能とエネルギー基質利用の乱れを雌雄で引き起こすという証拠が示唆されています。 しかし、全身のエストロゲンレベルの上昇は患者間で一様ではなく、エストロゲンに対する肺血管床の親和性は不明です。 有病率の高い PAH 患者の予備研究では、エストラジオール (E2) レベルが肺血管系全体で低下し、肺による E2 の取り込みが示唆されました。経肺勾配（毛細血管前後）が高い患者は、診断時の平均肺動脈圧が高かった。
研究者らは以前、PAH の女性と男性で尿中の 16α-ヒドロキシエストロン (16αOHE1) が少なくとも 2 倍上昇していることを確認しており、PAH でエストロゲンが上昇しているという他のグループのデータと一致しています。 16αOHE1 は、標準的なエストロゲン受容体 (ESRα および ESRβ) に対して高い親和性を持つエストロゲン代謝産物であり、したがって活性型エストロゲンです。 研究者らは、PAH のトランスジェニック マウス モデルにおいて、16αOHE1 の投与により、イソプロスタン (IsoP) およびイソフラン (IsoF) の上昇を含む酸化ストレスの特徴に付随して、PAH 浸透度が大幅に増加したことを発表しました。 これらの動物は、インスリン抵抗性とミトコンドリア機能障害も発症しました。これは、PAH を有するヒトの現在の PPG 中に研究者が説明した特徴です。 付随して、ESRシグナル伝達を介して、16αOHE1はPGC1αの減少を介してPPARγ発現を減少させました。 性腺外エストロゲン合成と受容体シグナル伝達をブロックする薬剤を同時投与することにより、研究者は、研究者のトランスジェニック モデル システムにおける細胞代謝障害と肺血管表現型を防止または逆転させることができました。
血中 E2 レベルの上昇、尿中 16αOHE1 の上昇、および特定の遺伝子バリアントによって表されるエストロゲン シグナル伝達の増強能力は、いくつかの研究で男女両方の PAH 患者の特徴です。 研究者グループやその他の実験データは、エストロゲン拮抗作用が PAH のヒトに有益である可能性があるという概念を支持しています。 しかし、研究者は、すべての被験者がエストロゲン拮抗作用の恩恵を受けるわけではないことを認識しており、「万能」アプローチは狭すぎる.
研究者らは、エストロゲンが肺血管細胞の恒常性と遺伝子発現を直接変化させることを示しました。また、実験的な PAH モデルは、アンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素であるアロマターゼの肺での発現増加を示しています。 しかし、肺循環がエストロゲン活性、ESR 密度、および転帰に直接寄与していることを調査したヒト研究はありません。 研究者は、肺血管系と心機能に対するエストロゲンの影響を評価し、PAH の発生例と流行例を使用して、疾患経過による交絡を減らすことを提案しています。 この研究から得られた知見は、エストロゲン拮抗作用に対して有益な反応を示す可能性が最も高い患者を特定するのに役立ち、PAH における「精密医療」アプローチを改善するというプロジェクト全体の目標をサポートします。
研究者は、エストロゲン負荷の血液ベースおよび放射線マーカーが、エストロゲン拮抗作用が効果的な治療アプローチとなる PAH 患者の表現型プロファイルの決定をサポートすると仮定しています。 PAH 患者のコホートにおいて、研究者は、経肺 (肺毛細血管床前から後への変化) E2 レベルおよび/または肺 ESR 密度が、心臓カテーテル法における疾患の重症度、機能的能力、臨床的悪化までの時間、および酸化ストレスと関連しているかどうかを判断します。 .
特定の目的 1: PAH 患者の間で、経肺 (TP) E2 グラジエントがより深刻な血行動態プロファイルと 1 年間の転帰の悪化に関連しているという仮説を検証すること。
特定の目的 2: PAH 患者において、肺の ESR 密度が高いほど、血行動態プロファイルがより深刻になり、1 年間の転帰が悪化するという仮説を検証すること。
これらの研究は、最終的に、性ホルモンの経肺勾配における新たな発見につながり、PAH における新しいイメージング アプローチを調査し、性ホルモンの修飾について正しい患者を正確に決定する能力を最適化し、PAH における新しい治療標的の開発を潜在的にサポートする可能性があります。 この研究で収集されたデータは、PAH の治療アプローチとしての性ホルモン修飾の使用を調査するために進行中の NIH が支援する臨床試験とも相乗効果を発揮します。
ClinicalTrials.gov 識別子: NCT03528902。
研究の種類
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、アメリカ、37203
- Vanderbilt University Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 年齢 13歳以上
- グループ１：前毛細血管性ＰＨ（ＰＡＨ）を有するＰＨ患者。 既知のPAH関連遺伝子変異（例：BMPR2変異）の有無にかかわらず患者（すなわち、 HPAH の患者と IPAH の患者) は、以前のジェノタイピングに基づいて識別されます。 研究者は、平均肺動脈圧が 25 mmHg を超えるなど、受け入れられている臨床および心臓カテーテル法基準によって診断的に肺高血圧症を定義しています。 前毛細血管性 PH (PAH) の症例では、肺毛細血管または左心房圧が 15 mm Hg 以下であり、承認された診断基準の国際基準に従って肺高血圧症の他の原因が除外されています。
- グループ２：左心疾患に続発する肺高血圧症を有するＰＶＨ患者。 PVH 症例では、左心室 (LV) 充満圧が 15 mmHg を超えており (肺動脈閉塞圧または左心室拡張終期圧で測定)、拡張期圧勾配がある
- グループ 3: Vanderbilt Research Notification Distribution List および集団全体から募集された、既知の心肺疾患の病歴のない健康な対照患者。
除外基準:
以下の併発疾患を有する者
- 1型糖尿病
- 多嚢胞性卵巣疾患
- 乳がん・子宮がん・子宮内膜がん
以下の同時曝露のある被験者
- ホルモン調節療法の使用
- ホルモン補充療法を含むホルモン含有医薬品の使用。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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ESR 固有の PET スキャン
具体的な目的: PAH 患者において、肺 ESR 密度が高いほど、血行力学プロファイルがより重篤になり、1 年後の転帰が悪化するという仮説を検証すること。 研究デザイン: 各グループからランダムに選択した 20 人の被験者を登録します (PAH 対対照)。 |
PET による肺の ESR 密度: 研究者は、18F-FES をエストロゲン受容体 (ESR) 特異的 PET トレーサーとして使用して、肺の ESR 密度を測定します。
18F-FES は公開された方法に従って準備されます。
簡単に言えば、すべての被験者は、標準化されたプロトコルを使用して、PETイメージングによって評価されます。
FES注射の直前に血液を採取して、内因性エストロゲンレベル[エストラジオール（E2）]を測定し、女性患者の妊娠を除外し、一部はメカニズムの将来の研究のために予約します.
約 6 mCi (222 MBq) の 18F-FES を 1 ～ 2 分かけて静脈内投与し、トレーサー投与の 1 時間後にスキャンを開始します。
胸部の放出スキャンが実行されます。
マルチモダリティ コンピューター プラットフォーム (Syngo; Siemens) は、画像の確認と操作に使用されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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肺の ESR 密度を肺血管抵抗 (PVR) と相関させるには
時間枠：1日目
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ESR をターゲットとする放射性医薬品を用いた陽電子放出断層撮影法 (PET) は、in vivo での局所 ESR 発現を評価するための非侵襲的な方法です。
たとえば、18F-FES PET による ESR 陽性組織の検出は信頼性が高く、18F-FES の取り込みは ESR 密度の免疫組織化学的スコアリングとよく相関することが複数の研究で示されています。
被験者の肺の ESR の密度と、最近の心臓カテーテル検査時に取得されたウッズ単位で測定された肺血管抵抗 (PVR) との間の関係があれば、それを決定します。
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1日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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1年生存
時間枠：1年
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PETスキャン研究から1年以内に、肺のESR密度と生存率との関連を決定します。
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1年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Eric D Austin, MD, MSCI、Vanderbilt University Medical Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
ヴァンダービルトは、被験者の情報を識別子なしで他の人と共有したり、同意書に記載されていない他の研究プロジェクトに使用したりする場合があります。 Vanderbilt、Dr. Eric Austin、および彼のスタッフは、そのような情報のプライバシーに関するすべての法律を遵守します。 この匿名化された情報の使用または転送に対して被験者に支払いを行う予定はありません。
合理的な範囲内で、対象者の保護医療情報 (PHI) を非公開にするためにあらゆる努力が払われます。 すべての連邦プライバシー法が遵守されます。
研究の一環として、オースティン博士と彼の研究チームは、被験者の研究血液検査の結果、PET CT、およびカテーテル法データ、ならびに匿名化された方法での医療記録の一部を共有する場合があります。 連邦政府のヒト研究保護局とヴァンダービルト大学の治験審査委員会は、研究者が患者保護のためのすべての地域および連邦のガイドラインに従っていることを確認するために、この研究を検討する可能性があります。
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。