Транспульмонарный градиент эстрогена и рецепторы эстрогена (TYEGER) при ЛАГ (TYEGER)

Самым сильным установленным фактором риска прогрессирующей летальной легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) является женский пол (соотношение женщин:мужчин ~ 3: 1). Исследователи и другие исследователи обнаружили более высокие уровни циркулирующего эстрогена и усиленную передачу сигналов эстрогена у пациентов с ЛАГ. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что чрезмерная передача сигналов эстрогена вызывает нарушение митохондриальной функции и использование энергетического субстрата у обоих полов. Однако системное повышение уровня эстрогенов у пациентов неодинаково, а сродство легочного сосудистого русла к эстрогенам неизвестно. В предварительных исследованиях пациентов с распространенной ЛАГ уровни эстрадиола (Е2) снижались в легочных сосудах, что свидетельствует о поглощении Е2 легкими; те пациенты с высоким транспульмональным градиентом (преминус посткапиллярный) имели более высокое среднее давление в легочной артерии при постановке диагноза.

Исследователи ранее подтвердили, что уровень 16α-гидроксиэстрона (16αOHE1) в моче повышен как минимум в 2 раза у женщин и мужчин с ЛАГ, что согласуется с данными других групп о повышении уровня эстрогенов при ЛАГ. 16αOHE1 представляет собой метаболит эстрогена с высоким сродством к каноническим рецепторам эстрогена (ESRα и ESRβ) и, таким образом, является активным эстрогеном. Исследователи опубликовали, что в модели ЛАГ на трансгенных мышах введение 16αOHE1 значительно увеличивало пенетрантность ЛАГ одновременно с признаками оксидантного стресса, включая повышенные уровни изопростана (IsoPs) и изофуранов (IsoFs). У этих животных также развилась резистентность к инсулину и митохондриальная дисфункция, характеристики, описанные исследователями во время текущего PPG у людей с ЛАГ. Одновременно посредством передачи сигналов ESR 16αOHE1 снижал экспрессию PPARγ за счет снижения PGC1α. Путем совместного введения препаратов для блокирования внегонадного синтеза эстрогена и передачи сигналов рецептора исследователи смогли предотвратить или обратить вспять дефекты клеточного метаболизма и фенотип легочных сосудов в трансгенной модельной системе исследователей.

Способность к усиленной передаче сигналов эстрогена, представленная повышенными уровнями E2 в крови, повышенным уровнем 16αOHE1 в моче и специфическими генетическими вариантами, является характеристикой пациентов с ЛАГ обоих полов в нескольких исследованиях. Экспериментальные данные группы исследователей и других подтверждают концепцию, что антагонизм эстрогенов может быть полезен для людей с ЛАГ. Тем не менее, исследователи признают, что не все субъекты получат пользу от антагонизма эстрогена, что делает подход «один размер подходит всем» слишком узким.

Исследователи и другие исследователи показали, что эстрогены напрямую изменяют гомеостаз клеток легочных сосудов и экспрессию генов, включая снижение экспрессии BMPR2 и передачу сигналов через СОЭ; и экспериментальные модели ЛАГ демонстрируют повышенную экспрессию ароматазы, фермента, который превращает андрогены в эстрогены, в легких. Но ни одно исследование на людях не исследовало прямой вклад легочного кровообращения в авидность эстрогенов, плотность СОЭ и исходы. Исследователи предлагают оценить влияние эстрогенов на легочную сосудистую систему и сердечную функцию, используя случайные и распространенные случаи ЛАГ, чтобы уменьшить смешение течения заболевания. Результаты этого исследования должны помочь определить пациентов с наиболее вероятной положительной реакцией на антагонизм эстрогенов, поддерживая общую цель проекта по улучшению подходов «точной медицины» при ЛАГ.

Исследователи предполагают, что маркеры эстрогеновой нагрузки в крови и радиологические маркеры помогут определить фенотипический профиль пациентов с ЛАГ, для которых антагонизм к эстрогенам будет эффективным терапевтическим подходом. В когорте пациентов с ЛАГ исследователи определят, связаны ли транспульмональные (изменение до- и постлегочного капиллярного русла) уровни E2 и/или плотность СОЭ в легких с тяжестью заболевания при катетеризации сердца, функциональной способностью, временем до клинического ухудшения и оксидантным стрессом. .

Конкретная цель 1: проверить гипотезу о том, что у пациентов с ЛАГ транспульмональный (ТП) градиент E2 связан с более тяжелым гемодинамическим профилем и худшими исходами в течение 1 года.

Конкретная цель 2: проверить гипотезу о том, что у пациентов с ЛАГ более высокая плотность СОЭ в легких связана с более тяжелым гемодинамическим профилем и худшими исходами в течение 1 года.

Эти исследования могут в конечном итоге привести к новым открытиям в области транспульмонального градиента половых гормонов, исследовать новый подход к визуализации при ЛАГ, оптимизировать способность точного определения правильного пациента для модификации половых гормонов и потенциально поддержать разработку новых терапевтических мишеней при ЛАГ. Данные, собранные в этом исследовании, также будут объединены с текущим клиническим испытанием, проводимым при поддержке NIH, для изучения использования модификации половых гормонов в качестве терапевтического подхода к ЛАГ:

Клинические испытания.gov Идентификатор: NCT03528902.