Gradiente Transpulmonar de Estrógenos y Receptores de Estrógenos (TYEGER) en PAH (TYEGER)

El factor de riesgo establecido más fuerte para la enfermedad progresivamente mortal hipertensión arterial pulmonar (HAP) es el sexo femenino (proporción mujer:hombre ~3:1). Los investigadores y otros han encontrado niveles más altos de estrógeno circulante y una mayor señalización de estrógeno en pacientes con PAH. La evidencia sugiere que la señalización exuberante de estrógenos provoca una perturbación de la función mitocondrial y la utilización de sustratos energéticos en ambos sexos. Sin embargo, la elevación del nivel de estrógeno sistémico no es uniforme entre los pacientes y se desconoce la afinidad del lecho vascular pulmonar por los estrógenos. En estudios preliminares de pacientes con PAH prevalente, los niveles de estradiol (E2) cayeron en la vasculatura pulmonar, lo que sugiere una captación de E2 por los pulmones; aquellos pacientes con un gradiente transpulmonar alto (pre-menos poscapilar) tenían una presión arterial pulmonar media más alta al diagnóstico.

Los investigadores confirmaron previamente que la 16α-hidroxiestrona (16αOHE1) en la orina se eleva al menos dos veces en mujeres y hombres con HAP, lo que concuerda con los datos de otros grupos de niveles elevados de estrógenos en la HAP. 16αOHE1 es un metabolito de estrógeno con alta afinidad por los receptores de estrógeno canónicos (ESRα y ESRβ) y, por lo tanto, un estrógeno activo. Los investigadores publicaron que en un modelo de PAH en ratones transgénicos, la administración de 16αOHE1 aumentó significativamente la penetrancia de PAH concomitante con características de estrés oxidativo que incluyen isoprostanos (IsoP) e isofuranos (IsoF) elevados. Esos animales también desarrollaron resistencia a la insulina y disfunción mitocondrial, características que los investigadores han descrito durante el PPG actual en humanos con PAH. Al mismo tiempo, a través de la señalización de ESR, 16αOHE1 redujo la expresión de PPARγ mediante la reducción de PGC1α. Mediante la administración conjunta de fármacos para bloquear la síntesis de estrógenos extragonadales y la señalización del receptor, los investigadores pudieron prevenir o revertir los defectos metabólicos celulares y el fenotipo vascular pulmonar en el sistema modelo transgénico de los investigadores.

La capacidad de señalización de estrógeno mejorada, representada por niveles elevados de E2 en sangre, 16αOHE1 urinario elevado y variantes genéticas específicas, es una característica de los pacientes con HAP de ambos sexos en varios estudios. Los datos experimentales del grupo de investigadores y otros respaldan el concepto de que el antagonismo de los estrógenos puede ser beneficioso para los seres humanos con HAP. Sin embargo, los investigadores reconocen que no todos los sujetos se beneficiarán del antagonismo de los estrógenos, lo que hace que un enfoque de "talla única" sea demasiado estrecho.

Los investigadores y otros han demostrado que los estrógenos alteran directamente la homeostasis de las células vasculares pulmonares y la expresión génica, incluida la reducción de la expresión de BMPR2 y la señalización a través de la VSG; y los modelos experimentales de PAH demuestran una mayor expresión de aromatasa, una enzima que convierte los andrógenos en estrógenos, en los pulmones. Pero ningún estudio en humanos investiga la contribución directa de la circulación pulmonar a la avidez de estrógenos, la densidad de VSG y los resultados. Los investigadores proponen evaluar la influencia de los estrógenos en la vasculatura pulmonar y la función cardíaca, utilizando casos de HAP prevalentes e incidentes para reducir la confusión por el curso de la enfermedad. Los hallazgos de este estudio deberían ayudar a determinar qué pacientes tienen más probabilidades de tener una respuesta beneficiosa al antagonismo de los estrógenos, lo que respalda el objetivo general del proyecto de mejorar los enfoques de "medicina de precisión" en la PAH.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los marcadores radiológicos y en sangre de la carga de estrógenos respaldarán la determinación de un perfil de fenotipo de sujetos con HAP para quienes el antagonismo de estrógenos será un enfoque terapéutico efectivo. En una cohorte de pacientes con PAH, los investigadores determinarán si los niveles de E2 transpulmonar (cambio del lecho capilar prepulmonar a pospulmonar) y/o la densidad de ESR pulmonar se asocian con la gravedad de la enfermedad en el cateterismo cardíaco, la capacidad funcional, el tiempo hasta el empeoramiento clínico y el estrés oxidativo. .

Objetivo específico 1: Probar la hipótesis de que, entre los pacientes con HAP, el gradiente de E2 transpulmonar (TP) se asocia con un perfil hemodinámico más grave y peores resultados a 1 año.

Objetivo específico 2: probar la hipótesis de que, entre los pacientes con HAP, una mayor densidad de VSG pulmonar se asocia con un perfil hemodinámico más grave y peores resultados a 1 año.

En última instancia, estos estudios pueden conducir a descubrimientos novedosos en el gradiente transpulmonar de hormonas sexuales, investigar un nuevo enfoque de imágenes en HAP, optimizar la capacidad de determinar con precisión el paciente correcto para la modificación de hormonas sexuales y apoyar potencialmente el desarrollo de nuevos objetivos terapéuticos en HAP. Los datos recopilados en este estudio también se combinarán con un ensayo clínico en curso respaldado por los NIH para investigar el uso de la modificación de las hormonas sexuales como enfoque terapéutico para la PAH:

ClinicalTrials.gov Identificador: NCT03528902.