Transpulmonära östrogengradienter och östrogenreceptorer (TYEGER) i PAH (TYEGER)

Den starkaste etablerade riskfaktorn för den progressivt dödliga sjukdomen pulmonell arteriell hypertension (PAH) är kvinnligt kön (~3:1 kvinna:man-förhållande). Utredare och andra har funnit högre cirkulerande östrogennivåer och förbättrad östrogensignalering hos PAH-patienter. Bevis tyder på att sprudlande östrogensignalering orsakar en störning av mitokondriell funktion och energisubstratanvändning hos båda könen. Emellertid är systemisk östrogennivåhöjning inte enhetlig bland patienter, och affiniteten hos den pulmonella kärlbädden för östrogener är okänd. I preliminära studier av vanliga PAH-patienter sjönk östradiol (E2)-nivåer över lungkärlen, vilket tyder på E2-upptag i lungorna; de patienter med hög transpulmonell gradient (preminus postkapillär) hade ett högre medeltryck i lungartären vid diagnos.

Utredare har tidigare bekräftat att urin 16α-hydroxiöstron (16αOHE1) är förhöjd minst 2 gånger hos kvinnor och män med PAH, i överensstämmelse med data från andra grupper om att östrogener är förhöjda i PAH. 16αOHE1 är en östrogenmetabolit med hög affinitet för de kanoniska östrogenreceptorerna (ESRα och ESRβ) och därmed ett aktivt östrogen. Utredare publicerade att i en transgen musmodell av PAH, ökade administrering av 16αOHE1 signifikant PAH-penetreringen samtidigt med drag av oxidantstress inklusive förhöjda isoprostaner (IsoPs) och isofuraner (IsoFs). Dessa djur utvecklade också insulinresistens och mitokondriell dysfunktion, egenskaper utredare har beskrivit under den nuvarande PPG hos människor med PAH. Samtidigt, genom ESR-signalering, reducerade 16αOHE1 PPARγ-uttryck via minskning av PGC1α. Genom att samtidigt administrera läkemedel för att blockera extragonadal östrogensyntes och receptorsignalering kunde utredarna förhindra eller vända de cellulära metaboliska defekterna och pulmonell vaskulär fenotyp i utredarnas transgena modellsystem.

Förmågan till förbättrad östrogensignalering, representerad av förhöjda E2-nivåer i blodet, förhöjda 16αOHE1 i urin och specifika genetiska varianter, är ett kännetecken för PAH-patienter av båda könen i flera studier. Experimentella data från forskargruppen och andra stödjer konceptet att östrogenantagonism kan vara fördelaktigt för människor med PAH. Utredarna inser dock att inte alla försökspersoner kommer att dra nytta av östrogenantagonism, vilket gör en "one size fits all"-strategi för snäv.

Utredare och andra har visat att östrogener direkt förändrar pulmonell vaskulär cellhomeostas och genuttryck, inklusive minskning av BMPR2-uttryck och signalering via ESR; och experimentella PAH-modeller visar ökat uttryck av aromatas, ett enzym som omvandlar androgener till östrogener, i lungorna. Men inga studier på människa undersöker det direkta bidraget från lungcirkulationen till östrogenaviditet, ESR-densitet och resultat. Utredarna föreslår att man ska utvärdera östrogeners inverkan på lungkärlen och hjärtfunktionen, genom att använda incidenter och vanliga PAH-fall för att minska förvirring genom sjukdomsförlopp. Resultaten från denna studie bör hjälpa till att bestämma patienter som med största sannolikhet kommer att ha ett fördelaktigt svar på östrogenantagonism, vilket stöder det övergripande projektets mål att förbättra "precisionsmedicinska" metoder för PAH.

Utredare antar att blodbaserade och radiologiska markörer för östrogenbelastning kommer att stödja bestämningen av en fenotypprofil för patienter med PAH för vilka östrogenantagonism kommer att vara ett effektivt terapeutiskt tillvägagångssätt. I en kohort av PAH-patienter kommer utredarna att avgöra om transpulmonära (förändring före till postpulmonell kapillärbädd) E2-nivåer och/eller lung-ESR-densitet associerar med sjukdomens svårighetsgrad vid hjärtkateterisering, funktionell kapacitet, tid till klinisk försämring och oxidant stress .

Specifikt mål 1: Att testa hypotesen att bland PAH-patienter associerar transpulmonell (TP) E2-gradient med en svårare hemodynamisk profil och sämre 1-års utfall.

Specifikt mål 2: Att testa hypotesen att bland PAH-patienter förknippas högre ESR-densitet i lungorna med en svårare hemodynamisk profil och sämre utfall efter ett år.

Dessa studier kan i slutändan leda till nya upptäckter i den transpulmonella gradienten av könshormoner, undersöka en ny avbildningsmetod i PAH, optimera förmågan att exakt bestämma rätt patient för könshormonmodifiering och potentiellt stödja utvecklingen av nya terapeutiska mål i PAH. Data som samlas in i denna studie kommer också att samverka med en pågående NIH-stödd klinisk studie för att undersöka användningen av könshormonmodifiering som en terapeutisk metod för PAH:

ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT03528902.