PAH 中的经肺雌激素梯度和雌激素受体 (TYEGER) (TYEGER)

进行性致命疾病肺动脉高压 (PAH) 的最强风险因素是女性（女性与男性的比例约为 3:1）。 研究人员和其他人发现 PAH 患者的循环雌激素水平更高，雌激素信号增强。 有证据表明，旺盛的雌激素信号会导致两性线粒体功能和能量底物利用的扰动。 然而，全身雌激素水平升高在患者之间并不一致，肺血管床对雌激素的亲和力尚不清楚。 在对流行的 PAH 患者进行的初步研究中，肺血管系统的雌二醇 (E2) 水平下降，表明肺部吸收了 E2；具有高跨肺梯度（前-毛细血管后）的患者在诊断时具有较高的平均肺动脉压。

研究人员先前证实，患有 PAH 的女性和男性的尿液 16α-羟基雌酮 (16αOHE1) 至少升高 2 倍，这与其他组的 PAH 雌激素升高的数据一致。 16αOHE1 是一种雌激素代谢物，对典型的雌激素受体（ESRα 和 ESRβ）具有高亲和力，因此是一种活性雌激素。 研究人员公布，在 PAH 的转基因小鼠模型中，16αOHE1 的给药显着增加了 PAH 外显率，同时伴随着氧化应激的特征，包括升高的异前列烷 (IsoPs) 和异呋喃 (IsoFs)。 这些动物还出现了胰岛素抵抗和线粒体功能障碍，研究人员在当前 PPG 期间描述了患有 PAH 的人类的特征。 同时，通过 ESR 信号，16αOHE1 通过减少 PGC1α 来降低 PPARγ 的表达。 通过共同给药阻断性腺外雌激素合成和受体信号传导的药物，研究人员能够预防或逆转研究人员转基因模型系统中的细胞代谢缺陷和肺血管表型。

在几项研究中，以血液 E2 水平升高、尿液 16αOHE1 升高和特定遗传变异为代表的增强雌激素信号传导的能力是男女肺动脉高压患者的一个特征。 来自研究人员小组和其他人的实验数据支持雌激素拮抗作用可能对 PAH 患者有益的概念。 然而，研究人员认识到并非所有受试者都能从雌激素拮抗作用中获益，这使得“一刀切”的方法过于狭窄。

研究人员和其他人已经表明，雌激素直接改变肺血管细胞稳态和基因表达，包括通过 ESR 减少 BMPR2 表达和信号传导；并且，实验性 PAH 模型表明芳香化酶的表达增加，芳香化酶是一种将雄激素转化为雌激素的酶，在肺部。 但没有人类研究调查肺循环对雌激素亲和力、ESR 密度和结果的直接贡献。 研究人员建议评估雌激素对肺血管系统和心脏功能的影响，使用事件和流行的 PAH 病例来减少疾病过程的混杂。 这项研究的结果应该有助于确定最有可能对雌激素拮抗作用产生有益反应的患者，支持改善 PAH 中“精准医学”方法的总体项目目标。

研究人员假设基于血液和放射学的雌激素负荷标志物将支持确定 PAH 受试者的表型特征，雌激素拮抗剂将是一种有效的治疗方法。 在一组 PAH 患者中，研究人员将确定跨肺（改变肺毛细血管床前后）E2 水平和/或肺 ESR 密度是否与心导管插入术时的疾病严重程度、功能能力、临床恶化时间和氧化应激相关.

具体目标 1：检验假设，即在 PAH 患者中，跨肺 (TP) E2 梯度与更严重的血流动力学特征和更差的 1 年结果相关。

特定目标 2：检验假设，即在 PAH 患者中，较高的肺 ESR 密度与更严重的血流动力学特征和更差的 1 年结果相关。

这些研究可能最终导致性激素跨肺梯度的新发现，研究 PAH 中的新成像方法，优化精确确定性激素修饰正确患者的能力，并可能支持 PAH 新治疗靶点的开发。 本研究中收集的数据还将与正在进行的 NIH 支持的临床试验协同作用，以研究使用性激素修饰作为 PAH 的治疗方法：

临床试验.gov 标识符：NCT03528902。