Przezpłucny gradient estrogenu i receptory estrogenowe (TYEGER) w PAH (TYEGER)

Najsilniejszym ustalonym czynnikiem ryzyka postępującej śmiertelnej choroby, tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP), jest płeć żeńska (stosunek kobiet do mężczyzn ~3:1). Badacze i inni odkryli wyższy poziom krążącego estrogenu i wzmocnioną sygnalizację estrogenową u pacjentów z PAH. Dowody sugerują, że żywiołowa sygnalizacja estrogenowa powoduje zaburzenia funkcji mitochondriów i wykorzystania substratów energetycznych u obu płci. Jednak ogólnoustrojowe podwyższenie poziomu estrogenów nie jest jednolite wśród pacjentów, a powinowactwo płucnego łożyska naczyniowego do estrogenów jest nieznane. We wstępnych badaniach pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stężenie estradiolu (E2) spadło w układzie naczyniowym płuc, co sugeruje wychwyt E2 przez płuca; ci pacjenci z wysokim gradientem przezpłucnym (przed i za włośniczką) mieli wyższe średnie ciśnienie w tętnicy płucnej w momencie rozpoznania.

Badacze potwierdzili wcześniej, że stężenie 16α-hydroksyestronu (16αOHE1) w moczu jest co najmniej 2-krotnie podwyższone u kobiet i mężczyzn z PAH, co jest zgodne z danymi z innych grup, że estrogeny są podwyższone w PAH. 16αOHE1 jest metabolitem estrogenu o wysokim powinowactwie do kanonicznych receptorów estrogenowych (ESRα i ESRβ), a tym samym aktywnym estrogenem. Badacze opublikowali, że w transgenicznym mysim modelu PAH podawanie 16αOHE1 znacznie zwiększyło penetrację WWA, jednocześnie z cechami stresu oksydacyjnego, w tym podwyższonymi izoprostanami (IsoPs) i izofuranami (IsoFs). U tych zwierząt rozwinęła się również insulinooporność i dysfunkcja mitochondriów, cechy, które badacze opisali podczas obecnego PPG u ludzi z PAH. Jednocześnie, poprzez sygnalizację ESR, 16αOHE1 zmniejszał ekspresję PPARγ poprzez redukcję PGC1α. Poprzez jednoczesne podawanie leków w celu zablokowania pozagonadalnej syntezy estrogenu i sygnalizacji receptorowej, badacze byli w stanie zapobiec lub odwrócić defekty metaboliczne komórek i fenotyp naczyń płucnych w transgenicznym systemie modelowym badaczy.

Zdolność do wzmocnionej sygnalizacji estrogenowej, reprezentowana przez podwyższony poziom E2 we krwi, podwyższony poziom 16αOHE1 w moczu i specyficzne warianty genetyczne, jest charakterystyczna dla pacjentów z PAH obu płci w kilku badaniach. Dane eksperymentalne z grupy badaczy i innych osób potwierdzają koncepcję, że antagonizm estrogenowy może być korzystny dla ludzi z PAH. Jednak badacze uznają, że nie wszyscy pacjenci odniosą korzyści z antagonizmu estrogenowego, przez co podejście „jeden rozmiar dla wszystkich” jest zbyt wąskie.

Badacze i inni wykazali, że estrogeny bezpośrednio zmieniają homeostazę płucnych komórek naczyniowych i ekspresję genów, w tym zmniejszenie ekspresji BMPR2 i sygnalizacji poprzez ESR; a eksperymentalne modele PAH wykazują zwiększoną ekspresję aromatazy, enzymu, który przekształca androgeny w estrogeny w płucach. Jednak żadne badania na ludziach nie badają bezpośredniego wpływu krążenia płucnego na awidność estrogenów, gęstość ESR i wyniki. Badacze proponują ocenę wpływu estrogenów na układ naczyniowy płuc i czynność serca, wykorzystując incydentalne i powszechne przypadki PAH w celu zmniejszenia zakłóceń związanych z przebiegiem choroby. Wyniki tego badania powinny pomóc w określeniu pacjentów, u których istnieje największe prawdopodobieństwo korzystnej odpowiedzi na antagonizm estrogenowy, wspierając ogólny cel projektu, jakim jest ulepszenie metod „medycyny precyzyjnej” w PAH.

Badacze wysuwają hipotezę, że markery krwi i radiologiczne obciążenia estrogenem pomogą określić profil fenotypowy osób z PAH, dla których antagonizm estrogenowy będzie skutecznym podejściem terapeutycznym. W kohorcie pacjentów z PAH badacze określą, czy przezpłucne (zmiana łożyska włośniczkowego sprzed płuc na zapłucne) poziomy E2 i/lub gęstość OB w płucach mają związek z ciężkością choroby podczas cewnikowania serca, wydolnością czynnościową, czasem do pogorszenia stanu klinicznego i stresem oksydacyjnym .

Cel szczegółowy 1: Sprawdzenie hipotezy, że wśród pacjentów z PAH gradient przezpłucny (TP) E2 wiąże się z cięższym profilem hemodynamicznym i gorszymi rokowaniami.

Cel szczegółowy 2: Sprawdzenie hipotezy, że wśród pacjentów z PAH większa gęstość OB w płucach wiąże się z cięższym profilem hemodynamicznym i gorszymi rokowaniami.

Badania te mogą ostatecznie doprowadzić do nowych odkryć w przezpłucnym gradiencie hormonów płciowych, zbadać nowatorskie podejście do obrazowania PAH, zoptymalizować możliwość precyzyjnego określenia odpowiedniego pacjenta do modyfikacji hormonów płciowych i potencjalnie wesprzeć rozwój nowych celów terapeutycznych w PAH. Dane zebrane w tym badaniu będą również współdziałać z trwającym badaniem klinicznym wspieranym przez NIH w celu zbadania zastosowania modyfikacji hormonów płciowych jako podejścia terapeutycznego w PAH:

ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT03528902.